Monster’s Ball, la première production de Lee Daniels Entertainment, a été un succès critique et au box-office. Halle Berry a remporté l’Oscar de la meilleure actrice ; le film a également été nommé pour le meilleur scénario original. Daniels a déclaré qu’il n’a pas assisté aux Oscars lorsque le film a gagné, citant ses défis avec la dépendance et sa lutte pour savoir s’il « méritait » d’y assister, selon une interview émotionnelle sur MSNBC en 2019.
Sa production de 2004 The Woodsman, avec Kevin Bacon, Kyra Sedgwick et Mos Def, a été présentée en première au Festival du film de Sundance. Il a ensuite obtenu trois nominations aux Independent Spirit Awards 2005, le prix CICAE Arthouse au Festival de Cannes, le prix du jury au Festival international du film de Deauville et une « mention spéciale pour l’excellence dans la réalisation » du National Board of Review. L’ancien président Bill Clinton a persuadé Daniels de produire des messages d’intérêt public pour encourager les jeunes de couleur à voter. La campagne a été lancée en mars 2004 et mettait en vedette les lauréats des Grammys LL Cool J et Alicia Keys.
Son premier effort de réalisation, Shadowboxer de 2006, a fait ses débuts au Festival international du film de Toronto. Il mettait en vedette Helen Mirren, Cuba Gooding Jr, Stephen Dorff, Vanessa Ferlito, Mo’Nique, Joseph Gordon-Levitt et Macy Gray. Il a été nommé pour le meilleur nouveau réalisateur au Festival du film de San Sebastian.
Sa production 2008 Tennessee a été écrite par Russell Schaumberg et réalisée par Aaron Woodley (Rhinoceros Eyes) ; le film raconte l’histoire de deux frères, joués par Adam Rothenberg et Ethan Peck, qui voyagent du Nouveau-Mexique au Tennessee à la recherche de leur père séparé. En chemin, ils rencontrent Krystal (Mariah Carey), une aspirante chanteuse qui fuit son mari dominateur (Lance Reddick) pour les rejoindre dans leur périple.
Son film Precious, sorti en 2009, raconte l’histoire d’une jeune fille de 16 ans, obèse et illettrée (Gabourey Sidibe) qui vit dans un immeuble de la section 8 à Harlem. Elle a été fécondée deux fois par son père, Carl, et subit des violences physiques, sexuelles et émotionnelles de longue durée de la part de sa mère sans emploi, Mary (Mo’Nique). Carey joue le rôle d’une assistante sociale. Le film a été projeté au Festival du film de Sundance 2009 et a été largement acclamé. Mo’Nique a remporté l’Oscar de la meilleure actrice dans un second rôle, Daniels a été nommé pour l’Oscar du meilleur réalisateur et le film a reçu une nomination pour le meilleur film. C’est un succès financier qui rapporte 63 millions de dollars dans le monde entier pour un budget de 10 millions de dollars.
En 2010, Grace Hightower De Niro, qui a joué dans Precious, a remis à Daniels le prix de l’esprit créatif du Pratt Institute.
Daniels a réalisé The Paperboy (2012), basé sur le roman de 1995 de Pete Dexter qui a écrit le scénario original qui a été développé par Daniels ; il met en vedette Matthew McConaughey, Zac Efron, John Cusack et Nicole Kidman. Le film a concouru pour la Palme d’or au Festival de Cannes 2012.
Il a réalisé le film dramatique de fiction historique The Butler (2013), avec Forest Whitaker, John Cusack, Jane Fonda, Mariah Carey, Terrence Howard, Alan Rickman et Oprah Winfrey. The Butler a reçu des critiques positives et a rapporté plus de 100 millions de dollars aux États-Unis pour un budget de 30 millions de dollars.
Empire, une série télévisée créée par Daniels, a été lancée le 7 janvier 2015. Daniels a réalisé le premier épisode et l’a coécrit avec le scénariste de The Butler, Danny Strong. La série met en vedette Terrence Howard et Taraji P. Henson, et porte sur l’empire musical d’une famille.
En 2015, Daniels a été listé comme l’un des neuf finalistes pour la personnalité de l’année de The Advocate.
En juin 2016, la Human Rights Campaign a publié une vidéo en hommage aux victimes de la fusillade de la boîte de nuit d’Orlando ; dans la vidéo, Daniels et d’autres personnes ont raconté les histoires des personnes tuées là-bas.
Le 2 décembre 2016, Daniels a reçu une étoile sur le Hollywood Walk of Fame pour ses contributions à l’industrie de la télévision.
Le 8 février 2018, l’amfAR (The Foundation for AIDS Research) a rendu hommage à Daniels lors de son 20e gala annuel amfAR New York au Cipriani Wall Street. L’actrice, chanteuse et compositrice primée Queen Latifah lui a remis le prix du courage de l’amfAR, décrivant son travail passé avec les patients atteints du VIH/sida. Elle a également déclaré qu’en tant que force créatrice douée, il crée des personnages « indéfectiblement humains », qui « s’efforcent souvent de surmonter des circonstances difficiles ». Dans son discours d’acceptation, il a évoqué une génération perdue à cause du sida et a déclaré que la crise avait emporté au moins 40 de ses amis personnels. Dans la lutte contre le sida, il a déclaré qu’il était important « d’agir quand cela compte ».