Bien que la neurochimie en tant que science reconnue soit relativement nouvelle, l’idée derrière la neurochimie existe depuis le 18e siècle . À l’origine, on avait pensé que le cerveau était une entité séparée, distincte du système nerveux périphérique. À partir de 1856, une série de recherches ont réfuté cette idée. La composition chimique du cerveau était presque identique à celle du système nerveux périphérique. Le premier grand pas en avant dans l’étude de la neurochimie a été fait par Johann Ludwig Wilhelm Thudichum, qui est l’un des pionniers dans le domaine de la « chimie du cerveau ». Il a été l’un des premiers à émettre l’hypothèse que de nombreuses maladies neurologiques pouvaient être attribuées à un déséquilibre des substances chimiques dans le cerveau. Il a également été l’un des premiers scientifiques à croire que par des moyens chimiques, la grande majorité des maladies neurologiques pourraient être traitées, voire guéries.
Dans les années 1950, la neurochimie est devenue une discipline de recherche scientifique reconnue. La fondation de la neurochimie en tant que discipline remonte à une série de « symposiums internationaux de neurochimie », dont le premier volume de symposium publié en 1954 était intitulé Biochemistry of the Developing Nervous System. Ces réunions ont conduit à la formation de la Société internationale de neurochimie et de la Société américaine de neurochimie. Ces premières rencontres ont permis de discuter de la nature provisoire de substances neurotransmetteurs possibles telles que l’acétylcholine, l’histamine, la substance P et la sérotonine. En 1972, les idées étaient plus concrètes.
L’un des premiers grands succès de l’utilisation de produits chimiques pour modifier les fonctions cérébrales a été l’expérience de la L-DOPA. En 1961, Walter Burkmayer a injecté du L-DOPA à un patient atteint de la maladie de Parkinson. Peu après l’injection, le patient a vu ses tremblements diminuer de façon spectaculaire et a pu contrôler ses muscles comme il ne l’avait pas fait depuis longtemps. L’effet a culminé dans les 2,5 heures et a duré environ 24 heures.