CONCLUSIONS

Les principaux résultats de la présente étude sont que 1) la majorité des patients diabétiques de type 2 non traités par insuline ont des niveaux de glucose plasmatique/sang plus élevés que ce qui est recommandé et/ou des excursions de glucose exagérées après les repas ; 2) des niveaux élevés de plasma/glycémie postprandiale étaient également souvent trouvés lorsque le contrôle glycémique à long terme était satisfaisant (HbA1c <7.0%) ; 3) les taux de glucose plasmatique/sanguin tout au long de la journée ne sont pas aussi fortement liés qu’on pourrait le croire ; et 4) l’HbA1c est plus liée aux taux de glucose plasmatique/sanguin préprandiaux que postprandiaux.

Ces résultats ont des implications potentielles de deux points de vue différents. Premièrement, ils indiquent que de nombreux patients diabétiques ayant apparemment un bon contrôle métabolique, tel que déduit des niveaux d’HbA1c <7% ou par des valeurs de glucose à jeun <6,6 mmol/l (<120 mg/dl), ont en effet des niveaux de glucose élevés après les repas et/ou des excursions de glucose exagérées avec les repas, atteignant des niveaux de glucose plasmatique élevés inattendus. Chez ces sujets, on pourrait envisager l’utilisation de médicaments qui sont particulièrement efficaces pour atténuer les excursions glycémiques postprandiales. Deuxièmement, ils indiquent que la surveillance du contrôle glycémique et l’évaluation de l’efficacité du traitement ne peuvent se limiter à la glycémie à jeun et/ou à l’HbA1c. En effet, la glycémie à jeun et l’HbA1c sont de mauvais indicateurs des niveaux de glucose à d’autres moments de la journée, notamment ceux de l’état postprandial. En particulier, les niveaux de glucose préprandiaux et l’HbA1c ne fournissent aucune information précise sur les pics de glucose postprandiaux. Ainsi, si l’on cherche à contrôler la glycémie non seulement à jeun mais tout au long de la journée pour obtenir un meilleur contrôle métabolique à long terme (HbA1c) et minimiser le risque de complications diabétiques chroniques, la surveillance du glucose ne peut pas se limiter au glucose à jeun ou préprandial. Cela peut sembler évident, mais de nombreux rapports ne le confirment pas. D’autre part, nos données sont en accord avec les résultats selon lesquels la surveillance et la correction de la glycémie à jeun uniquement n’améliorent que partiellement l’HbA1c, comme dans l’UKPDS (1), alors que la surveillance et la correction des niveaux de glucose tout au long de la journée entraînent une plus grande réduction de l’HbA1c, comme dans l’étude DCCT (2) ou l’étude Kumamoto (8). En fait, la différence d’HbA1c chez les patients soumis à un traitement conventionnel et intensif était de ∼1% dans l’UKPDS et de ∼2% dans le DCCT et l’étude Kumamoto.

Les résultats de notre étude suggèrent que les niveaux de glucose dans les états post-petit-déjeuner, pré-déjeuner, post-déjeuner, prédîner et post-dîner ne sont pas simplement une dérive du glucose à jeun (pré-petit-déjeuner) mais sont le résultat de la capacité des cellules β pancréatiques à répondre à la stimulation du glucose et de la capacité des tissus périphériques à éliminer le glucose après les repas. Par conséquent, le contrôle des niveaux de glucose tout au long de la journée ne peut être poursuivi qu’avec des interventions spécifiques ciblant les niveaux de glucose à jeun et hors jeûne. Par exemple, nos données suggèrent fortement que la majorité des patients atteints de diabète de type 2 pourraient avoir une sécrétion d’insuline après les repas qui est insuffisante pour maintenir le glucose circulant dans la fourchette souhaitée. Cette insuffisance est probablement le principal facteur responsable des excursions exagérées du glucose plasmatique/sang après les repas. Ces sujets pourraient bénéficier de l’utilisation de médicaments capables d’améliorer la réponse insulinique anormale au glucose ou de restaurer la réponse normale.

Nous avons constaté que l’HbA1c était mieux corrélée aux niveaux de glucose préprandiaux que postprandiaux. En outre, les niveaux de glucose préprandiaux mais pas postprandiaux étaient des prédicteurs indépendants de l’HbA1c dans les analyses multivariées. Ces résultats s’expliquent probablement par le fait que l’on passe plus d’heures dans les périodes interprandiales et nocturnes que dans les phases postprandiales. Par conséquent, la glycémie moyenne quotidienne, principal déterminant de l’ampleur du processus de glycation de l’hémoglobine, est davantage fonction des niveaux de glucose interprandiaux et nocturnes que des pics de glucose après les repas. Ainsi, l’évaluation de l’HbA1c est peu informative du degré de contrôle glycémique postprandial. D’autre part, la glycémie moyenne quotidienne était le corrélat le plus fort de l’HbA1c, confirmant que le processus de glycation est fonction de l’exposition moyenne à un taux élevé de glucose.

La constatation que la glycémie préprandiale était liée à l’HbA1c plus fortement que la glycémie postprandiale est en désaccord avec les résultats rapportés par Avignon et al. (3). Cependant, ce résultat est conforme aux conclusions d’un groupe d’experts désigné par l’American Diabetes Association pour examiner les données disponibles sur le glucose postprandial (9). En outre, cette constatation est conforme aux données de la National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III, qui montrent que le taux d’HbA1c était plus élevé chez les sujets présentant une hyperglycémie à jeun mais non postprandiale que chez les sujets présentant une hyperglycémie postprandiale isolée (10). De plus, la plupart, mais pas toutes (11), des études cliniques qui étaient basées sur l’utilisation de médicaments ciblant le glucose postprandial, mais qui négligeaient l’effet à court terme de ces médicaments et leur incapacité à augmenter ou à fournir des niveaux d’insuline basale, ont donné une réduction du glucose postprandial mais n’ont pas modifié substantiellement l’HbA1c (12,13,14,15).

Des études récentes ont suggéré que les niveaux de glucose postprandiaux pourraient exercer un effet délétère plus fort sur le système cardiovasculaire que les niveaux de glucose à jeun (16). Il est intéressant de noter que lorsque le traitement du diabète visait uniquement la normalisation de la glycémie à jeun, comme dans l’UKPDS, les résultats sur la macroangiopathie étaient limités (1). Notre constatation que l’HbA1c dépend essentiellement des niveaux de glucose préprandiaux pourrait expliquer pourquoi la réduction de l’HbA1c n’avait qu’un effet marginal sur les maladies cardiovasculaires lorsque seule la glycémie à jeun était contrôlée, comme dans l’UKPDS (1) ou la Veteran Administration Cooperative Study (17). En revanche, lorsque le glucose postprandial était également contrôlé, comme dans l’étude de Kumamoto (8) ou l’étude Diabetes Mellitus and Insulin Glucose Infusion in Myocardial Infarction (DIGAMI) (18), un meilleur résultat cardiovasculaire était observé. Par ailleurs, de nombreuses études d’observation réalisées chez des sujets diabétiques ou dans la population générale documentent que l’hyperglycémie post-challenge et, par extrapolation, l’hyperglycémie postprandiale sont associées à un risque cardiovasculaire accru (19,20,21,22). De plus, plusieurs données expérimentales soutiennent l’idée que les pics de glucose postprandiaux sont néfastes pour la paroi artérielle (23,24,25,26). A cet égard, il convient de noter que d’autres molécules ayant des propriétés proathérogènes sont élevées dans l’état postprandial (27).

Si les effets néfastes putatifs de l’hyperglycémie postprandiale sont liés à la hauteur absolue du pic de glucose plasmatique ou à l’ampleur de l’excursion du glucose plasmatique après le repas, il est actuellement difficile d’émettre une hypothèse. La première hypothèse semble être plus plausible, de sorte que la même augmentation de la glycémie plasmatique pourrait être moins délétère lorsqu’elle est superposée à une valeur de glycémie préprandiale équitable. Cependant, l’autre hypothèse ne peut être exclue a priori, et les deux hypothèses doivent être abordées par des études spécifiques. Ces études devraient clarifier si l’HbA1c est capable de représenter de manière exhaustive l’hyperglycémie et tous ses effets néfastes et si l’hyperglycémie postprandiale est un facteur contributif indépendant dans la pathogenèse des complications diabétiques chroniques.

L’absence de corrélations fortes entre l’HbA1c et les niveaux de glucose en un seul jour est une preuve indirecte que le profil de la glycémie plasmatique/sanguine varie jour après jour, et que 5-6 déterminations de la glycémie plasmatique/sanguine en un seul jour, bien que plus informatives qu’une détermination sporadique de la glycémie à jeun ou aléatoire, ne peuvent pas décrire de manière adéquate les profils de glucose quotidiens survenant sur une période de 8 à 10 semaines. En effet, il existe de bonnes preuves que plusieurs déterminations du glucose sur une période de plusieurs semaines sont mieux corrélées à l’HbA1c qu’une seule ou quelques déterminations du glucose sur une seule journée (28). Nos données recueillies chez des patients à qui nous avons demandé de répéter l’évaluation du profil glycémique plusieurs fois à domicile sur une période de 1 mois sont cohérentes avec une telle conclusion.

En moyenne, le contrôle métabolique était satisfaisant chez la plupart de nos patients ambulatoires. Cette constatation est cohérente avec les données récemment recueillies auprès de ∼20 000 patients de type 2 examinés dans le cadre d’une étude observationnelle multicentrique italienne. Dans cette étude, la durée moyenne était de 8 ans et l’HbA1c moyenne était de 7,0 % (M. Velussi, communication personnelle). À cet égard, les patients diabétiques de type 2 italiens divergent des patients anglais de l’UKPDS, dont l’HbA1c moyenne à 9 ans depuis le diagnostic était de ∼8 % dans le groupe de traitement intensif (1). Les raisons de ces différences ne sont pas évidentes, mais pourraient inclure une plus grande attention au glucose postprandial. Néanmoins, l’HbA1c était >7% chez de nombreux sujets que nous avons examinés. De plus, la plupart d’entre eux avaient des niveaux de glucose après les repas qui étaient >8,9 mmol/l (160 mg/dl), la limite supérieure des objectifs de glucose postprandial indiqués par le Groupe européen de politique sur le diabète (7). Ainsi, une proportion considérable de patients diabétiques de type 2 non traités par insuline, dont beaucoup présentaient un taux d’HbA1c satisfaisant, avaient en fait un mauvais contrôle du glucose après les repas. L’hyperglycémie postprandiale étant un facteur de risque indépendant de maladie cardiovasculaire dans le diabète de type 2 (16), l’évaluation périodique spécifique de la glycémie postprandiale dans le diabète de type 2, parallèlement à la mesure de la glycémie à jeun et de l’HbA1c, semble justifiée.

Les patients traités par sulfonylurées (seules ou en association avec la metformine) présentaient un moins bon contrôle métabolique et des excursions glycémiques plus marquées au cours des repas par rapport aux patients traités par régime ou par metformine seule. Cette constatation n’est pas surprenante si l’on tient compte du fait que ces patients avaient un diabète de plus longue durée et, par conséquent, étaient à un stade plus avancé de la maladie. En effet, l’UKPDS a clairement indiqué que l’histoire naturelle du diabète de type 2 se caractérise par une détérioration progressive du contrôle glycémique (1). Néanmoins, nos résultats documentent aussi clairement que les médicaments actuellement utilisés pour le traitement du diabète de type 2 ne parviennent pas à atteindre les objectifs du traitement du diabète dans la plupart des cas.

Bien qu’il leur ait été demandé de suivre leur régime alimentaire habituel le(s) jour(s) de l’étude, il est possible que les patients externes que nous avons examinés à la clinique du diabète aient mieux respecté leur régime alimentaire que d’habitude. Cela aurait pu diminuer leurs pics de glucose postprandial et réduire la corrélation du glucose postprandial avec l’HbA1c. Cependant, nous avons trouvé des résultats cohérents chez les patients externes qui ont évalué leur profil glycémique à domicile. En outre, nous avons constaté que les valeurs de glucose préprandiales présentaient des relations plus fortes avec l’HbA1c que les valeurs postprandiales lorsque nous avons examiné rétrospectivement les profils de glucose chez les patients qui effectuaient régulièrement une surveillance de la glycémie à domicile et montraient leur journal de glycémie lors des visites périodiques à la clinique du diabète de Vérone (M.M., B.E., données non publiées). Ces sujets n’avaient certainement pas surveillé leur alimentation de plus près.

En conclusion, la surveillance de la glycémie dans le diabète de type 2 semble être plus complexe qu’on ne le pensait, car le glucose plasmatique à jeun est un indice assez pauvre des niveaux de glucose tout au long de la journée. L’HbA1c semble fournir de mauvaises informations sur les niveaux de glucose postprandiaux, et elle ne fournit aucune information sur les excursions de glucose pendant les repas. En effet, une proportion remarquable de patients diabétiques de type 2 ont un mauvais contrôle du glucose à l’état de non-jeûne, principalement dans la période postprandiale, même lorsque l’HbA1c est satisfaisante. Ces sujets pourraient bénéficier de l’utilisation de médicaments spécifiquement adaptés pour fournir un profil insulinique plus physiologique après le repas. Ainsi, la description exhaustive et complète de la glycémie au cours de la journée, compte tenu du risque qu’elle peut représenter, doit s’appuyer sur la surveillance non seulement de la glycémie à jeun et/ou de l’HbA1c mais aussi de la glycémie à d’autres moments de la journée, notamment en période postprandiale. La surveillance de la glycémie à domicile semble être la solution idéale pour répondre à cette exigence. Le contrôle du glucose postprandial est probablement utile pour obtenir un taux d’HbA1c plus faible. Un contrôle plus strict de la glycémie postprandiale pourrait également permettre d’obtenir de meilleurs résultats dans le diabète de type 2. Les résultats des essais d’intervention spécifiquement conçus pour répondre à cette question sont attendus.