I. Problème/condition.

Les tests de laboratoire de routine sont effectués assez fréquemment à l’hôpital à la fois à des fins de diagnostic chez les patients symptomatiques et à des fins de dépistage chez les patients asymptomatiques. Bon nombre de ces tests de dépistage comprennent maintenant la phosphatase alcaline sérique ; bien que cette enzyme soit présente dans les tissus de tout l’organisme, elle est le plus souvent élevée chez les patients atteints de maladies du foie et des os. Ces tests fréquents ont entraîné une augmentation considérable du nombre de résultats normaux et anormaux des tests de chimie qui doivent être évalués par les médecins.

Les valeurs de référence normales des laboratoires sont définies comme celles qui se situent dans les deux écarts types de la moyenne calculée à partir d’une population « normale ». Par conséquent, par définition, 5 % des patients normaux présenteront des anomalies pour un test donné (2,5 % sont au-dessus et 2,5 % sont en dessous des deux écarts types définis). Une autre façon de présenter les choses est qu’un test sur 20 commandés peut être anormal pour la gamme de référence mais normal pour la population mesurée. Il est important de souligner que les résultats faussement positifs sont plus probables chez les patients qui ont une faible probabilité prétest d’avoir la maladie.

Les phosphatases alcalines sont un groupe de métalloenzymes de zinc qui catalysent l’hydrolyse des esters de phosphate avec une distribution tissulaire étendue. Comme son nom l’indique, cette enzyme fonctionne mieux à un pH alcalin, et l’enzyme est donc pratiquement inactive dans le sang. Les phosphatases alcalines agissent en séparant le phosphore, créant ainsi un environnement alcalin. On les trouve principalement dans le foie et les os, les enzymes intestinales contribuant jusqu’à 20 % de l’activité totale ; les autres lits tissulaires comprennent le rein, le placenta, le cortex surrénalien, le poumon.

L’origine de la phosphatase alcaline sérique a intéressé de nombreux travailleurs depuis que H. D. Kay (1929) et W.M. Roberts (1930) ont démontré qu’une augmentation de l’activité sérique était constatée dans certains troubles osseux et hépatobiliaires. On a compris depuis longtemps que la phosphatase alcaline sérique provient de tissus riches en enzyme, et l’origine de cette enzyme est intimement liée à celle des mécanismes par lesquels l’activité sérique est augmentée dans la santé et dans la maladie.

Afin de fournir des soins de santé de haute qualité et rentables (fiscaux et non fiscaux), une approche rationnelle pour l’évaluation appropriée de la phosphatase alcaline sérique élevée est essentielle pour tous les médecins praticiens. L’interprétation de tous les tests médicaux doit être effectuée dans le contexte clinique du patient. Ainsi, l’évaluation initiale d’un patient présentant une phosphatase alcaline élevée doit impliquer une évaluation des symptômes du patient, des facteurs de risque, des conditions concomitantes, des médicaments ou de l’utilisation de médicaments, des antécédents et des résultats de l’examen physique, et même la considération qu’il peut potentiellement y avoir une erreur de laboratoire.

A. Quel est le diagnostic différentiel pour ce problème ?

La phosphatase alcaline est largement distribuée dans le corps, et normalement abondante dans le parenchyme hépatique, les ostéoblastes, la muqueuse intestinale, les cellules placentaires et l’épithélium rénal. Bien que l’importance première de la mesure de la phosphatase alcaline soit de vérifier la possibilité d’une maladie osseuse ou d’une maladie du foie, l’établissement d’un diagnostic différentiel doit se concentrer sur la pathologie (voir ci-dessous les causes des élévations normales et physiologiques) présente dans chaque endroit où se trouvent les enzymes. Comme la phosphatase alcaline est généralement mesurée collectivement dans le cadre des « tests de la fonction hépatique », il peut être utile de commencer par organiser les diagnostics en causes hépatobiliaires et non hépatobiliaires d’une phosphatase alcaline élevée.

Les causes hépatobiliaires de phosphatase alcaline élevée peuvent être divisées en maladies cholestatiques/congestives du foie ou en maladies infiltrantes du foie :

Maladie cholestatique/congestive :

• Obstruction des voies biliaires (intrahépatiques ou extrahépatiques)

• Hépatite (virale, parasitaire, induite par l’alcool, l’alcool, associée à un abcès)

• Cirrhose biliaire primitive

• Cholangite sclérosante primitive

• Médicaments (y compris nutrition parentérale totale)

• Hépatopathie congestive/insuffisance cardiaque congestive

• Sépanchement nonsepticémie hépatobiliaire

• Cholestase postopératoire

• Rejet d’organe après transplantation

• Adulte bile ductopenia

• Troubles héréditaires de la cholestase

Maladie infiltrante :

• Métastases au foie

• Malignité primaire (lymphome, carcinome hépatocellulaire)

• Sarcoïdose, tuberculose, et autres maladies granulomateuses

• Foie gras

• Amyloïdose

Les causes non hépatobiliaires de phosphatase alcaline élevée peuvent être divisées en maladies ostéoblastiques/osseuses et en maladies non osseuses, non hépatiques :

Maladie ostéoblastique/os :

• Maladie de Paget (historiquement connue sous le nom d’ostéite déformante)

• Croissance osseuse phsyiologique et pathologique (fracture de guérison, tumeurs osseuses ostéoblastiques, cancer métastatique à l’os, myélome, ostéomalacie)

• Hyperthyroïdie

• Hyperparathyrodisme (ostéite fibrosa cystique)

• Ostéomyélite chronique

  >

• . ostéomyélite

• Déficience en vitamine D

• Traitement de l’ostéoporose

• Acromégalie

Non-os, maladie non hépatique :

• Inflammation gastro-intestinale (ulcérations, maladies inflammatoires de l’intestin)

• Cancer (bronchogénique, sein, colon, ovaire, cervical, prostate)

• Hyperphosphatémie

• Anémie pernicieuse

• Infarctus myocardique, rénal et parfois pulmonaire

• Insuffisance rénale (ostéodystrophie rénale, diminution de la clairance)

B. Décrivez une approche/méthode diagnostique pour le patient présentant ce problème.

Lorsqu’une élévation des phosphatases alcalines sériques est détectée, elle doit être interprétée dans le contexte clinique des résultats historiques et de l’examen physique du patient. L’activité enzymatique de la phosphatase alcaline est stimulée dans les tissus pendant le métabolisme actif, et il existe donc des causes à la fois physiologiques et pathologiques d’élévation de cette enzyme. La première étape de l’approche diagnostique doit donc être d’évaluer les causes physiologiques de l’élévation.

1. Évaluer les causes physiologiques de l’élévation :

Mesurer à l’état de jeûne : Le taux de phosphatase alcaline sérique peut augmenter (jusqu’à deux fois la limite supérieure de la normale) après l’ingestion d’aliments, en particulier chez les patients de groupe sanguin O ou B, en raison de l’isoenzyme intestinale.

Utiliser des populations de référence adaptées à l’âge pour les fourchettes : Chez les enfants, l’activité sérique de la phosphatase alcaline est considérablement élevée et est en bonne corrélation avec le taux de croissance osseuse. De plus, les patients de plus de 60 ans présentent des valeurs un peu plus élevées (jusqu’à 1,5 fois la normale) que les jeunes adultes. Actuellement, des plages de référence distinctes ne sont requises que pour les enfants, en fonction de l’âge et du sexe ; une seule plage de référence est adéquate pour les adultes de plus de 25 ans.

Utiliser des plages de référence appropriées pour les patientes enceintes : Les femmes au troisième trimestre de la grossesse ont des taux de phosphatase alcaline élevés (augmentations jusqu’à 2 à 3 fois la normale) en raison d’un afflux de phosphatase alcaline placentaire. Une gamme de référence distincte est nécessaire pour les patientes enceintes.

S’assurer d’une cause non génétique à partir de l’histoire familiale : Des rapports font état d’une élévation familiale bénigne des taux sériques de phosphatase alcaline en raison d’une augmentation des taux de phosphatase alcaline intestinale.

2. Déterminer la source de la phosphatase alcaline :

En raison des diverses sources de l’enzyme, la première étape de la détermination d’un taux de phosphatase alcaline non physiologiquement élevé consiste à identifier la source de l’élévation. La séparation électrophorétique en isoenzymes distinctes sur gel de polyacrylamide ou sur Sepharose est la manière la plus sensible et la plus spécifique de le faire ; cependant, ces tests ne sont pas largement disponibles et ne sont pas couramment utilisés. L’origine hépatique peut, dans ces cas, être évaluée en obtenant un taux sérique de γ-glutamyltransférase ou de 5′-nucléotidase.

Les deux taux de ces enzymes sont généralement élevés parallèlement à l’élévation du taux de phosphatase alcaline chez les patients atteints de troubles hépatobiliaires. La constatation d’un taux sérique élevé de phosphatase alcaline mais d’un taux sérique normal de γ-glutamyltransférase ou de 5′-nucléotidase doit inciter à évaluer les causes non hépatobiliaires de l’élévation de la phosphatase alcaline.

Alternativement, la source peut être identifiée à l’aide de tests qui impliquent une dénaturation thermique de l’enzyme. La découverte d’un taux élevé de phosphatase alcaline sérique chez un patient présentant une fraction thermostable suggère fortement que le placenta ou une tumeur (isoenzyme de Regan) en est la source. La sensibilité à l’inactivation par la chaleur augmente, respectivement, pour les phosphatases alcalines intestinales, hépatiques et osseuses, l’os étant de loin le plus sensible. Ce test n’est pas fiable et n’est ni sensible ni spécifique comme les tests ci-dessus.

3. Évaluer l’élévation de la phosphatase alcaline spécifique au tissu :

Phosphatase alcaline hépatique :

Si l’excès de phosphatase alcaline est déterminé comme étant d’origine hépatique, le patient doit être évalué pour une maladie hépatique cholestatique ou infiltrante. Les tests initiaux doivent inclure une échographie du quadrant supérieur droit, qui peut évaluer les voies biliaires ainsi que le parenchyme du foie, ainsi qu’un anticorps antimitochondrial, qui est très suggestif d’une cirrhose biliaire primaire.

La constatation d’une dilatation biliaire suggère la présence d’une obstruction de l’arbre biliaire. Dans ce contexte, ou en présence d’une cholédocholithiase, la cholangiopancréatographie rétrograde endoscopique doit être l’examen suivant afin d’identifier la cause de l’obstruction et, si possible, d’intervenir.

Les patients présentant des anticorps sériques antimitochondriaux doivent subir une biopsie hépatique pour confirmer le diagnostic de cirrhose biliaire primitive.

Si à la fois l’anticorps sérique antimitochondrial est négatif et l’échographie du quadrant supérieur droit ne révèle aucune anomalie, évaluer le degré d’élévation du taux de phosphatase alcaline sérique. Si le taux est >50% au-dessus du taux normal depuis plus de 6 mois, une biopsie du foie et une cholangiopancréatographie rétrograde endoscopique ou une cholangiopancréatographie par résonance magnétique sont recommandées. Si le taux de phosphatase alcaline est inférieur à cette valeur, que les résultats de tous les autres tests d’enzymes hépatiques sont normaux et que le patient ne présente aucun symptôme, l’observation seule peut être poursuivie.

Phosphatase alcaline non hépatique:

Parce que les élévations de la phosphatase alcaline sérique proviennent principalement du foie et des os, il faut se concentrer sur les causes des isoenzymes osseuses élevées si l’élévation est déterminée comme étant d’origine non hépatique et qu’il n’existe aucune autre source claire.

L’isoenzyme osseuse est élevée en raison d’une activité ostéoblastique accrue. Les valeurs totales les plus élevées ont été attribuées à la maladie de Paget et à l’ostéomalacie/grêle, les niveaux étant en corrélation avec l’étendue de la maladie sur les relevés squelettiques et avec les paramètres de résorption osseuse. Au-delà de ces processus pathologiques, l’évaluation de la santé du squelette et des troubles osseux spécifiques doit être poursuivie dans le contexte clinique du patient.

De même, concernant le diagnostic des causes non osseuses et non hépatiques de phosphatase alcaline élevée, le bilan diagnostique a le potentiel d’être vaste et doit être guidé par le contexte clinique du patient.

Informations historiques importantes pour le diagnostic de ce problème.

L’anamnèse complète est peut-être la partie la plus importante de l’évaluation du patient présentant des taux élevés de phosphatase alcaline sérique, en se concentrant particulièrement sur les causes communes comme indiqué ci-dessus.

En ce qui concerne les causes hépatiques de la phosphatase alcaline élevée, l’anamnèse doit se concentrer sur les symptômes de la maladie du foie – leur nature, leur mode d’apparition et leur progression – et les facteurs de risque associés. Les symptômes de la maladie hépatique comprennent des symptômes constitutionnels tels que la fatigue, la faiblesse, les nausées, le manque d’appétit, les malaises, ainsi que des symptômes plus spécifiques au foie tels que la jaunisse, les urines foncées, les selles claires, les démangeaisons, les douleurs abdominales et les ballonnements. Les principaux facteurs de risque qui doivent être recherchés dans l’anamnèse comprennent des détails sur la consommation d’alcool, les médicaments (y compris les composés à base de plantes, les médicaments prescrits, les médicaments illicites et les médicaments en vente libre), les habitudes personnelles, l’activité sexuelle, les voyages, l’exposition parentérale, les interventions chirurgicales récentes, les antécédents de voyage récents et les antécédents familiaux de maladie du foie.

L’évaluation des causes ostéoblastiques/osseuses doit se concentrer sur les symptômes de douleur osseuse, les antécédents de fractures, les déformations osseuses, les spasmes musculaires, les crampes, les difficultés à marcher, l’arthrite et les engourdissements/ picotements. Cependant, beaucoup de ces patients sont asymptomatiques.

Manœuvres d’examen physique qui sont susceptibles d’être utiles pour diagnostiquer la cause de ce problème.

L’examen physique complète habituellement plutôt que de remplacer la nécessité d’approches diagnostiques supplémentaires au cours de l’évaluation d’une phosphatase alcaline sérique élevée. Les résultats typiques d’une maladie du foie sont l’ictère, l’hépatomégalie, la sensibilité hépatique, la splénomégalie, les angiomes en araignée, l’érythème palmaire, les excoriations, la fonte musculaire, l’ascite, l’œdème, les veines abdominales dilatées, l’astérixis, la confusion, la gynécomastie, l’atrophie testiculaire. L’examen du squelette peut révéler une sensibilité ou des déformations osseuses.

Les examens de laboratoire, radiographiques et autres qui sont susceptibles d’être utiles pour diagnostiquer la cause de ce problème.

Voir ci-dessus dans la démarche diagnostique.

C. Critères de diagnostic de chaque diagnostic dans la méthode ci-dessus.

Avoir un indice de suspicion élevé pour des maladies particulières aide à guider le bilan diagnostique. Sont incluses les méthodes diagnostiques liées aux maladies courantes présentant une phosphatase alcaline sérique élevée :

Maladie hépatique cholestatique/congestive :

• Obstruction des voies biliaires :La dilatation peut être initialement visualisée par échographie et confirmée par cholangiopancréatographie rétrograde endoscopique ou par cholangiopancréatographie par résonance magnétique, qui peuvent également permettre de diagnostiquer l’étiologie.

• Cirrhose biliaire primitive :La présence d’anticorps anti-mitochondriaux dans le contexte d’une phosphatase alcaline élevée sans anomalie manifeste doit inciter à réaliser une biopsie hépatique démontrant une destruction des voies biliaires et une cholangite granulomateuse, ce qui est diagnostique ainsi qu’important pour la stadification de la maladie.

• Cholangite sclérosante primaire:p-ANCA est positif chez la plupart des patients, bien que la cholangiopancréatographie rétrograde endoscopique ou la cholangiopancréatographie par résonance magnétique démontrant des rétrécissements multifocaux des voies biliaires perlées soit diagnostique.

• Induite médicamenteuse : il existe plus de 600 médicaments qui ont été signalés comme pouvant causer des lésions hépatiques. Il est important de connaître les effets secondaires des médicaments (prescrits ou non). Le diagnostic d’une lésion hépatique d’origine médicamenteuse nécessite souvent l’exclusion des causes virales, toxiques, cardiovasculaires, héréditaires et malignes. Souvent, dans la pratique clinique, on effectue un essai sans le médicament suspecté, suivi d’un nouveau contrôle de la phosphatase alcaline sérique.

Maladie infiltrante du foie:

Maladie maligne primaire et métastases au foie:Ces lésions sont habituellement démontrées à l’échographie, occasionnellement elles nécessitent une biopsie pour un diagnostic tissulaire

Sarcoïdose:Des lésions peuvent être vues à l’échographie, nécessitant souvent une biopsie du foie, qui démontre les granulomes non caséeux caractéristiques, afin de distinguer de la malignité. Il faut également exclure les médicaments et les autres causes de maladie granulomateuse.

Foie gras : Diverses méthodes radiographiques permettent de détecter la présence de graisse dans le foie, fréquemment observée à l’échographie du quadrant supérieur droit. Le foie gras peut être associé à l’obésité, au diabète, à l’ingestion d’alcool, à la chimiothérapie.

Amyloïdose:L’hépatomégalie peut être démontrée sur des études radiographiques qui peuvent montrer une atteinte hépatique inhomogène. Une biopsie du foie démontrant une biréfringence avec une coloration au rouge Congo établit le diagnostic ; cependant, elle n’établit pas le type d’amylose. À ce titre, les biopsies de la graisse, de la peau ou du rectum sont préférables si possible.

Maladie ostéoblastique/osseuse :

Maladie de Paget : Le diagnostic est principalement posé en démontrant des déformations osseuses caractéristiques sur l’imagerie radiologique dans le contexte des marqueurs sériques du renouvellement osseux.

Croissance osseuse physiologique et pathologique:Habituellement, le diagnostic est confirmé par des études radiographiques.

Hyperthyroïdie:Diagnostic avec mesure sérique de l’hormone stimulante de la thyroïde et de la thyroxine.

Hyperparathyroïdie : Diagnostiquer par une mesure sérique du calcium et de l’hormone parathyroïdienne.

D. Tests diagnostiques surutilisés ou « gaspillés » associés à l’évaluation de ce problème.

N/A

A. Gestion du problème clinique Phosphatase alcaline élevée.

Il est rare que le médecin rencontre des conditions émergentes avec une phosphatase alcaline élevée isolée qui doit être traitée avant le bilan diagnostique approprié. Dans les conditions émergentes associées à une phosphatase alcaline élevée (c’est-à-dire une insuffisance hépatique aiguë, une septicémie non hépatobiliaire, une thyrotoxicose), il y aura d’autres résultats plus spécifiques pour aider à guider le médecin vers des plans de traitement spécifiques.

B. Pièges et effets secondaires courants de la prise en charge de ce problème clinique.

N/A

IV. Quelles sont les preuves ?

« Examen technique de l’AGA sur l’évaluation des tests de chimie du foie ». Gastroenterology. vol. 123. 2002. pp. 1367-1384.

Friedman, SL, McQuaid, KR, Grendell, JH. « Diagnostic et traitement actuels en gastroentérologie ». McGraw Hill. 2003.

Kaplan, MM. « Phosphatase alcaline ». The New England Journal of Medicine. vol. 286. 1972. pp. 200-202.

Kasper, DL, Braunwald, E, Fauci, AS. « Principes de médecine interne de Harrison ». McGraw Hill. 2005.

Pratt, DS, Kaplan, MM. « Évaluation des résultats anormaux des enzymes hépatiques chez les patients asymptomatiques ». The New England Journal of Medicine. vol. 342. 2000. pp. 1266-1271.

Sarac, F, Saygili, F.  » Causes d’une phosphatase alcaline osseuse élevée « . Biotechnologie et équipement biotechnologique. vol. 21. 2007. pp. 194-197.