Les pics à queue se nourrissent principalement d’insectes, notamment de fourmis charpentières et de larves de coléoptères xylophages. Ils mangent également des fruits, des noix et des baies, notamment des baies de sumac vénéneux. Le grand pic creuse souvent de grands trous rectangulaires dans les arbres à la recherche d’insectes, notamment de colonies de fourmis. Ils lapent également les fourmis en tendant leur longue langue dans les crevasses. Ils sont sûrs d’eux sur les surfaces verticales des grands arbres, mais peuvent sembler maladroits lorsqu’ils se nourrissent sur de petites branches et des lianes. Ils peuvent également chercher leur nourriture sur ou près du sol, en particulier autour des arbres tombés et morts, qui peuvent contenir une variété d’insectes. Ils peuvent chercher leur nourriture sur les côtés des maisons humaines ou même des voitures, et peuvent parfois être attirés par les mangeoires à suif. Bien qu’ils soient moins susceptibles de visiter les mangeoires que les pics plus petits, les grands pics peuvent être régulièrement attirés par celles-ci dans les régions connaissant des conditions hivernales rigoureuses.
En général, les grands pics creusent leurs grands nids dans les cavités des arbres morts. Les pics font des trous si grands dans les arbres morts que ces trous peuvent faire casser en deux un petit arbre. Le perchoir d’un grand pic a généralement plusieurs trous d’entrée. En avril, le trou fait par le mâle attire une femelle qui s’accouple et élève ses petits. Une fois la couvée élevée, les oiseaux abandonnent le trou et ne l’utilisent plus l’année suivante. Lorsqu’ils sont abandonnés, ces trous, faits de la même manière par tous les pics, constituent de bons logements pour de nombreux oiseaux chanteurs de la forêt et une grande variété d’autres animaux. Les hiboux et les canards nichant dans les arbres peuvent largement compter sur les trous faits par les grands pics pour y déposer leurs nids. Même des mammifères comme les ratons laveurs peuvent les utiliser. D’autres pics et de plus petits oiseaux comme les troglodytes peuvent être attirés par les trous des grands pics pour se nourrir des insectes qu’ils y trouvent. Sur le plan écologique, toute la famille des pics est importante pour le bien-être de nombreuses autres espèces d’oiseaux. Le grand pic niche également dans des boîtes à environ 4,6 m du sol.
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Un couple de grands pics reste ensemble sur son territoire toute l’année et n’est pas migrateur. Ils défendent le territoire en toute saison, mais tolèrent les flotteurs pendant l’hiver. Lorsqu’ils s’affrontent avec des congénères, ils se livrent à de nombreuses poursuites, appels, frappes avec les ailes et coups avec le bec. Le tambourinage sert le plus souvent à proclamer un territoire, et les arbres creux sont souvent utilisés pour produire le son le plus résonnant possible. Le tambour de parade consiste en une rafale de 11 à 30 coups délivrés en moins d’une seconde.
On a observé que les pics épeiches se déplacent vers un autre site si des œufs sont tombés du nid – une habitude rare chez les oiseaux. La cavité n’est pas doublée, à l’exception des copeaux de bois. Les deux parents couvent trois à cinq œufs pendant 12 à 16 jours. La ponte moyenne est de quatre par nid. L’envol des jeunes peut prendre un mois. Le plus vieux Grand Pic connu était âgé de 12 ans et 11 mois. Les prédateurs du nid peuvent être la martre d’Amérique, la belette, l’écureuil, la couleuvre rayée et le renard gris. Les adultes en vol libre ont moins de prédateurs, mais peuvent être pris en certain nombre par les éperviers de Cooper, les autour des palombes, les buses à épaulettes, les buses à queue rousse, les grands-ducs d’Amérique, les aigles à tête blanche, les aigles royaux et les chouettes rayées.