Méthodes

Les patients âgés de 1 à 79 ans ont été recrutés prospectivement à la Marshfield Clinic de Marshfield, Wisconsin, s’ils ont consulté un médecin pour une maladie respiratoire aiguë pendant la saison de la grippe. Les patients étaient éligibles pour le dépistage de la grippe s’ils déclaraient une fièvre, des frissons ou une toux d’une durée de <120 heures (5 jours). Avant de participer, les patients ont été évalués par un prestataire de soins de santé n’ayant aucun lien avec l’étude. Pour des raisons éthiques, la participation à l’étude a été limitée aux patients qui ont été évalués et à qui l’on n’a pas prescrit de traitement antiviral.

Après obtention du consentement éclairé écrit, un coordinateur de la recherche a prélevé un écouvillon nasal ou nasopharyngé pour le dépistage de la grippe par test antigénique rapide (pendant la période 2007-2008) et/ou par réaction en chaîne de la polymérase par transcription inverse en temps réel (RT-PCR) (toutes les saisons). La PCR par transcription inverse a été réalisée localement en utilisant les amorces et les sondes des Centers for Disease Control and Prevention . Les résultats des tests rapides et de la RT-PCR étaient généralement disponibles dans les 4 et 24 heures, respectivement. Les tests rapides positifs ont été confirmés par RT-PCR. Les patients ont été randomisés pour recevoir l’oseltamivir ou le placebo dans un rapport 2:1, et le traitement a été initié dès que possible après le premier résultat positif.

Les personnes >88 livres ont reçu une capsule d’oseltamivir de 75 mg ou un placebo identique deux fois par jour pendant 5 jours (10 doses). Les enfants ≤88 livres ont reçu une forme liquide d’oseltamivir à une concentration de 15 mg/mL ou un placebo à la dose standard pour le poids. Des tables de randomisation distinctes ont été utilisées pour les formulations en gélules et en suspension, et des numéros séquentiels ont été attribués de manière aléatoire au médicament actif ou au placebo par blocs de 6. Les médicaments de l’étude ont été préparés à l’avance selon la table de randomisation et pré-étiquetés avec le numéro séquentiel de randomisation. L’observance a été contrôlée en demandant aux participants de signaler chaque dose prise lorsqu’ils remplissaient les rapports de symptômes, décrits ci-dessous.

Des écouvillons supplémentaires ont été collectés immédiatement avant (jour 0) et le jour 3 ou 4 après le début de l’étude. Peu de participants étaient positifs à la culture ; par conséquent, nous avons utilisé la détection par RT-PCR pour estimer l’excrétion virale, en reconnaissant que l’acide nucléique viral peut être détectable en l’absence de virus infectieux.

Chaque participant randomisé (ou tuteur) a rempli une enquête sur les symptômes chaque matin et chaque soir par téléphone ou en ligne de manière sécurisée. La déclaration s’est poursuivie pendant au moins 7 jours après l’initiation du médicament à l’étude ou jusqu’à ce que les symptômes aient disparu (jusqu’à 14 jours). Les participants ont reçu un thermomètre oral numérique et ont reçu pour instruction de mesurer et d’enregistrer leur température le matin et le soir. Pour chaque période de déclaration, les participants ont signalé les symptômes suivants : fièvre, toux, fatigue, congestion nasale, respiration sifflante, maux de tête, douleurs musculaires et maux de gorge sur une échelle de 0 (absent) à 3 (grave). Les scores des symptômes allaient de 0 (tous les symptômes sont absents) à 24 (tous les symptômes sont graves). Les maux de tête, les maux de gorge et les douleurs musculaires n’ont pas été évalués pour les enfants âgés de <24 mois car les parents ne pouvaient pas identifier ces symptômes de manière fiable. L’utilisation de décongestionnants, d’antitussifs ou d’antipyrétiques a été signalée quotidiennement.

L’étude a été initialement financée pour une période de 2 ans (2007-2008 et 2008-2009) avec l’intention de recruter et de randomiser 525 patients. Cette taille d’échantillon a été estimée fournir une puissance de 80 % pour détecter une réduction de 0,6 jour de la durée de la maladie et une réduction de 1,2 jour de l’excrétion virale chez les receveurs d’oseltamivir par rapport au placebo qui ont commencé le traitement 48 à 119 heures après le début de la maladie. En raison d’événements imprévus, le recrutement s’est étendu sur 4 saisons et la taille cible de l’échantillon n’a pas été atteinte. Lors de la deuxième saison (2008-2009), le recrutement a été suspendu en février en raison de la prévalence élevée de virus grippaux résistants à l’oseltamivir. Les inscriptions de 2008 à 2009 ont été exclues de cette analyse, et les résultats descriptifs ont été publiés séparément . En 2009-2010, la pandémie H1N1 est survenue en octobre-novembre avant que l’étude ne soit prête à recruter des participants ; la grippe était presque absente après le début du recrutement de l’étude, début décembre. En 2010-2011, le recrutement a été suspendu au milieu de la saison en raison de l’expiration du financement. Cette étude a été approuvée par le comité d’examen institutionnel de Marshfield Clinic et enregistrée sur clinicaltrials.gov (NCT00555893).

L’analyse en intention de traiter a été utilisée pour évaluer les résultats parmi les participants ayant une grippe confirmée par RT-PCR qui ont été assignés au hasard à un groupe de traitement <120 heures après le début de la maladie, ont pris ≥1 dose du médicament assigné et ont rempli ≥1 enquête sur les symptômes. Toutes les analyses ont été spécifiées avant le démasquage et stratifiées en fonction de la randomisation/l’initiation du médicament par rapport à la durée de la maladie : traitement précoce (durée de la maladie <48 heures) et traitement tardif (durée de la maladie 48-119 heures). Des analyses de Kaplan-Meier ont été réalisées pour examiner le délai de résolution des symptômes et la positivité de la PCR au jour 3-4 après la randomisation. La résolution des symptômes a été définie comme survenant au début de la première période de 24 heures au cours de laquelle le score total des symptômes était ≤2, sans qu’aucun symptôme ne soit jugé supérieur à léger (score des symptômes de ≤1). La définition de la résolution des symptômes a été légèrement modifiée, avant analyse, par rapport au protocole original, qui ne tenait pas compte du score total des symptômes. Le temps de résolution a été calculé à partir du moment de la randomisation jusqu’à la résolution des symptômes, par incréments de 12 heures. Les courbes de survie pour chaque groupe de traitement ont été comparées à l’aide de tests log-rank, et les comparaisons de survie à des points temporels spécifiques ont été effectuées à l’aide des méthodes décrites par Klein et Moeschberger . Les événements ont été censurés à la dernière période d’enquête rapportée ou 14 jours après la randomisation, selon la première éventualité.

Les spécimens pour les tests PCR après la randomisation n’étaient pas disponibles pour certains participants (n = 16), et certains (n = 4) avaient fourni des spécimens plusieurs fois entre la randomisation et le jour 3-4 après la randomisation. Pour évaluer la détection du virus dans les 2 groupes de traitement, nous avons examiné la probabilité estimée de positivité de la RT-PCR au jour 3-4 après la randomisation. Une valeur de 3,5 a été attribuée aux participants dont le résultat de la PCR était négatif (échec) ou positif (censuré) au jour 3 ou 4. La probabilité de positivité de la PCR au jour 3-4 a été calculée sur la base de la fonction de survie au temps 3,5.

L’effet du traitement sur la sévérité subjective des symptômes a été évalué à l’aide d’un score de sévérité maximum et moyen. Le score de sévérité moyen a été calculé pour chaque participant en additionnant les scores de sévérité des symptômes pour toutes les périodes de déclaration depuis la randomisation jusqu’à la première période de résolution des symptômes, divisé par le nombre de périodes de déclaration. Les enfants âgés de <24 mois (n = 5) ont été exclus de l’analyse de la gravité de la maladie car on ne leur a pas demandé de déclarer tous les symptômes.