Pourquoi vieillissons-nous ? Quand commençons-nous à vieillir ? Quel est le marqueur de vieillissement ? Y a-t-il une limite à l’âge que nous pouvons atteindre ? L’humanité s’est souvent posé ces questions au cours des deux derniers siècles. Cependant, malgré les progrès récents de la biologie moléculaire et de la génétique, les mystères qui contrôlent la durée de vie humaine n’ont pas encore été élucidés.
De nombreuses théories ont été proposées pour expliquer le processus de vieillissement, mais aucune ne semble être pleinement satisfaisante (1). Les théories traditionnelles du vieillissement soutiennent que le vieillissement n’est pas une adaptation ou qu’il est génétiquement programmé. Les théories biologiques modernes du vieillissement chez l’homme se divisent en deux grandes catégories : les théories programmées et les théories des dommages ou des erreurs. Les théories programmées impliquent que le vieillissement suit un calendrier biologique, peut-être une continuation de celui qui régule la croissance et le développement de l’enfance. Cette régulation dépendrait des changements dans l’expression des gènes qui affectent les systèmes responsables de l’entretien, de la réparation et des réponses de défense. Les théories des dommages ou des erreurs mettent l’accent sur les agressions environnementales subies par les organismes vivants qui induisent des dommages cumulatifs à différents niveaux comme cause du vieillissement.
La théorie programmée comporte trois sous-catégories : 1) La longévité programmée. Le vieillissement est le résultat de l’activation et de la désactivation séquentielles de certains gènes, la sénescence étant définie comme le moment où les déficits associés à l’âge se manifestent. Le Dr Davidovic et al discutent du rôle de l’instabilité génétique dans le vieillissement et de la dynamique du processus de vieillissement (1). 2) Théorie endocrinienne. Les horloges biologiques agissent par le biais des hormones pour contrôler le rythme du vieillissement. Des études récentes confirment que le vieillissement est régulé par les hormones et que la voie de signalisation insuline/IGF-1 (IIS), conservée dans l’évolution, joue un rôle clé dans la régulation hormonale du vieillissement. Le Dr van Heemst discute du mécanisme potentiel qui sous-tend IIS et le processus de vieillissement(2). 3) Théorie immunologique. Le système immunitaire est programmé pour décliner avec le temps, ce qui entraîne une vulnérabilité accrue aux maladies infectieuses et donc le vieillissement et la mort. Il est bien documenté que l’efficacité du système immunitaire atteint son maximum à la puberté et décline ensuite progressivement avec l’avancée en âge. Ainsi, à mesure que l’on vieillit, les anticorps perdent de leur efficacité et l’organisme peut lutter efficacement contre moins de nouvelles maladies, ce qui entraîne un stress cellulaire et finalement la mort (3). En effet, une réponse immunitaire déréglée a été liée aux maladies cardiovasculaires, à l’inflammation, à la maladie d’Alzheimer (MA) et au cancer. Bien que des relations de causalité directes n’aient pas été établies pour tous ces résultats néfastes, le système immunitaire a été au moins indirectement impliqué (4).
La théorie des dommages ou des erreurs comprend 1) La théorie de l’usure. Les cellules et les tissus ont des parties vitales qui s’usent entraînant le vieillissement. Comme les composants d’une voiture vieillissante, les parties du corps finissent par s’user à force d’utilisation répétée, les tuant et ensuite le corps. La théorie de l’usure du vieillissement a été introduite pour la première fois par le Dr August Weismann, un biologiste allemand, en 1882. Elle semble parfaitement raisonnable pour de nombreuses personnes, même aujourd’hui, car c’est ce qui arrive aux choses les plus familières autour d’elles. 2) La théorie du taux de vie. Plus le taux de métabolisme basal de l’oxygène d’un organisme est élevé, plus sa durée de vie est courte (5). Le Dr Rollo propose une version modifiée de la théorie du taux de vie de Pearl qui met l’accent sur l’antagonisme câblé de la croissance (TOR) et de la résistance au stress (FOXO) (7). 3) La théorie de la réticulation. La théorie de la réticulation du vieillissement a été proposée par Johan Bjorksten en 1942 (8). Selon cette théorie, une accumulation de protéines réticulées endommage les cellules et les tissus, ce qui ralentit les processus corporels et entraîne le vieillissement. Des études récentes montrent que les réactions de réticulation sont impliquées dans les changements liés à l’âge des protéines étudiées (9). 4) La théorie des radicaux libres. Cette théorie, qui a été introduite pour la première fois par le Dr Gerschman en 1954, mais qui a été développée par le Dr Denham Harman (10, 11), propose que le superoxyde et d’autres radicaux libres causent des dommages aux composants macromoléculaires de la cellule, donnant lieu à des dommages accumulés entraînant l’arrêt du fonctionnement des cellules, et éventuellement des organes. Les macromolécules telles que les acides nucléiques, les lipides, les sucres et les protéines sont sensibles aux attaques des radicaux libres. Les acides nucléiques peuvent recevoir une base ou un groupe de sucre supplémentaire, se briser en un seul ou deux brins dans le squelette et se lier à d’autres molécules. L’organisme possède des antioxydants naturels sous forme d’enzymes, qui contribuent à freiner l’accumulation dangereuse de ces radicaux libres, sans lesquels le taux de mortalité cellulaire augmenterait considérablement et l’espérance de vie diminuerait. Cette théorie a été étayée par des expériences dans lesquelles des rongeurs nourris aux antioxydants ont atteint une longévité moyenne supérieure. Toutefois, à l’heure actuelle, certains résultats expérimentaux ne sont pas en accord avec cette proposition initiale. L’étude d’Igor Afanas’ev montre que la signalisation des espèces réactives de l’oxygène (ROS) est probablement la voie enzymatique/génique la plus importante responsable du développement de la sénescence cellulaire et du vieillissement de l’organisme et que la signalisation des ROS pourrait être considérée comme un développement ultérieur de la théorie des radicaux libres du vieillissement (12). 5) Théorie des lésions somatiques de l’ADN. Les dommages à l’ADN se produisent continuellement dans les cellules des organismes vivants. Si la plupart de ces dommages sont réparés, certains s’accumulent, car les ADN polymérases et les autres mécanismes de réparation ne peuvent pas corriger les défauts aussi vite qu’ils sont apparemment produits. En particulier, il existe des preuves de l’accumulation des dommages à l’ADN dans les cellules non-divisées des mammifères. Les mutations génétiques se produisent et s’accumulent avec l’âge, entraînant la détérioration et le dysfonctionnement des cellules. En particulier, les dommages causés à l’ADN mitochondrial pourraient entraîner un dysfonctionnement mitochondrial. Par conséquent, le vieillissement résulte d’une atteinte à l’intégrité génétique des cellules de l’organisme.
Depuis les années 1930, on a constaté qu’une restriction calorique pouvait prolonger la durée de vie chez les animaux de laboratoire (13). De nombreuses études ont été réalisées pour tenter d’élucider les mécanismes sous-jacents. Cependant, nos connaissances restent limitées aux niveaux génétique et moléculaire jusqu’en 1990 (14). Récemment, le groupe de Michael Ristow a apporté la preuve que cet effet est dû à une formation accrue de radicaux libres dans les mitochondries, entraînant une induction secondaire d’une capacité de défense antioxydante accrue (15). Dans ce numéro spécial, le Dr Shimokawa et le Dr Trindade discutent des découvertes récentes sur la restriction des gènes ou des molécules liés aux calories dans des modèles de rongeurs, en particulier sur les rôles des facteurs de transcription de la boîte à tête de fourche O, de la protéine kinase activée par l’AMP et des sirtuines (en particulier SIRT1) dans les effets de la restriction des calories chez les rongeurs (14).
Certaines maladies neurologiques sont considérées comme à haut risque avec l’âge, par exemple la MA, qui est diagnostiquée chez les personnes de plus de 65 ans. La découverte des bases moléculaires des processus impliqués dans leur pathologie ou la création et l’étude de systèmes modèles de vieillissement peuvent nous aider à mieux comprendre le processus de vieillissement. Aux premiers stades, le symptôme le plus communément reconnu de la MA est l’incapacité d’acquérir de nouveaux souvenirs. Des études récentes montrent que les cellules souches neurales endogènes dans l’hippocampe du cerveau adulte peuvent participer à la fonction de mémoire (16). De manière cohérente, la fonction des cellules souches neurales dans l’hippocampe diminue avec le vieillissement (17), mais les raisons ne sont pas encore claires. Il est bien connu que le maintien des télomères semble être essentiel à la persistance prolongée de la fonction des cellules souches dans les organes où le renouvellement cellulaire est important (18). En 1961, le Dr Hayflick a théorisé que la capacité des cellules humaines à se diviser est limitée à environ 50 fois, après quoi elles cessent tout simplement de se diviser (théorie de la limite de Hayflick du vieillissement) (19). Selon la théorie des télomères, il a été démontré expérimentalement que les télomères raccourcissent à chaque division cellulaire successive (20). Certaines cellules, comme les ovules et les spermatozoïdes, utilisent la télomérase pour restaurer les télomères à l’extrémité de leur chromosome, ce qui permet aux cellules de continuer à se reproduire et de favoriser la survie de l’espèce. Mais la plupart des cellules adultes n’ont pas cette capacité. Lorsque les télomères atteignent une longueur critique, la cellule cesse de se répliquer à un rythme appréciable, et elle meurt, ce qui entraîne finalement la mort de l’organisme tout entier. La télomérase ne peut pas non plus empêcher complètement le raccourcissement des télomères après une division importante des cellules souches, ce qui fournit un mécanisme putatif pour la limite opportune de l’histoire réplicative des cellules souches et le déclin progressif ultérieur dans le maintien de l’homéostasie des organes à un âge avancé (18, 21). Une étude récente montre que les télomères raccourcissent avec l’âge dans les cellules souches neurales de l’hippocampe et que les souris déficientes en télomérase présentent une neurogenèse réduite ainsi qu’une différenciation neuronale et une neuritogenèse altérées (22). Dans l’ensemble, ces résultats indiquent le lien entre le vieillissement du cerveau, les cellules souches neurales et les maladies neurologiques. Le Dr Taupin discute de l’association du vieillissement avec la neurogenèse en soulignant le rôle de la neurogenèse adulte dans la pathogenèse des maladies neurologiques (23).
Dans l’ensemble, bien que de multiples théories du vieillissement aient été proposées, il n’existe actuellement aucun consensus sur cette question. De nombreuses théories proposées interagissent les unes avec les autres de manière complexe. En comprenant et en testant les théories du vieillissement existantes et nouvelles, il pourrait être possible de promouvoir un vieillissement réussi ainsi que d’augmenter la durée de vie de l’humanité.