Discussion

Ce travail montre que la progéniture femelle de mères avec une hyperglycémie sévère pendant la grossesse et la lactation a un faible poids de naissance et un faible poids au sevrage, en plus des changements dans la structure pancréatique à l’âge adulte. Pour la première fois, nous montrons que l’utilisation maternelle d’huile de lin a eu des effets bénéfiques sur la progéniture féminine issue de mères diabétiques, tels qu’éviter l’hypertrophie et améliorer l’expression des cellules β des îlots pancréatiques.

Une blessure très commune observée dans les cas d’hyperglycémie maternelle sévère est le faible poids de naissance (Holemans et al. 2003 ; Fetita et al. 2006 ; Song et al. 2012), ce qui concorde avec nos résultats, où la progéniture féminine de mères diabétiques HG était plus légère que CG, ainsi que FOG. Le faible poids de naissance peut s’expliquer par le fait que pendant la grossesse des mères diabétiques, le fœtus est confronté à une hyperglycémie intra-utérine sévère, qui induit une hypertrophie des îlots fœtaux et une hyperactivité des cellules β, un phénomène qui peut entraîner une hyperinsulinémie précoce. Cette surstimulation des cellules β fœtales limite leur adaptation, elles deviennent donc appauvries en granules d’insuline et incapables de sécréter de l’insuline. L’épuisement des cellules β entraîne une hypoinsulinémie fœtale. L’hypoinsulinémie et le nombre réduit de récepteurs à l’insuline dans les cellules cibles entraînent une réduction de l’absorption du glucose par le fœtus. La croissance de la masse protéique du fœtus est supprimée et la synthèse protéique du fœtus est constamment réduite, ce qui entraîne une microsomie du fœtus. Le développement postnatal est retardé, et ces descendants restent petits à l’âge adulte (Holemans et al. 2003 ; Yessoufou & Moutairou 2011).

Des études épidémiologiques et expérimentales ont rapporté que la supplémentation en huile de poisson, source d’AGPI n-3, lorsqu’elle est administrée pendant la grossesse, peut augmenter le poids de naissance et ainsi réduire les chances de développer des maladies chroniques à l’âge adulte (McGregor et al. 2001 ; Olafsdottir et al. 2005). Certains mécanismes peuvent expliquer ce bénéfice ; parmi eux, on suppose que le pouvoir vasodilatateur du DHA augmente le flux placentaire intra-utérin (Rogers et al. 2004), et donc l’avidité de l’apport en nutriments et en oxygène au fœtus, ce qui provoque l’augmentation du poids de naissance. L’efficacité de la conversion de l’ALA en ses dérivés à longue chaîne reste controversée et nécessite des recherches scientifiques approfondies. Certaines études chez l’homme utilisant des isotopes stables suggèrent que la plupart de l’ALA provenant de l’alimentation est facilement β-oxydé et utilisé comme substrat énergétique, étant limité dans sa conversion enzymatique en EPA (0,2 a 8%) et DHA (<0,05 a 4%) (Burdge 2006 ; Plourde & Cunnane 2007). Inversement, contrairement à l’huile de poisson, qui a du DHA déjà formé dans sa composition, le n-3 de l’huile de lin doit être converti en EPA et DHA, et à cause de cela, le gain de poids qui était attendu dans le FOG n’a pas eu lieu parce que l’apport de DHA était plus faible dans ce groupe.

Au sevrage, jour 21, toutes les progénitures femelles de mères diabétiques étaient encore plus légères que CG. Guarda et al. (2014) ont proposé un régime riche en graisses avec de l’huile de lin à des rats Wistar en bonne santé pendant la lactation et ont également observé un faible poids de la progéniture mâle et femelle au sevrage par rapport à la progéniture des mères ayant consommé le régime témoin. L’administration d’un régime riche en graisses avec 19% d’huile de lin pendant la lactation a modifié la composition du lait, avec une teneur plus faible en cholestérol et en triacylglycérol, et ils ont donc conclu que le faible poids au sevrage était dû à ce facteur. Comme nos animaux ont également reçu un régime riche en graisses avec de l’huile de lin pendant la lactation, nous en concluons que cette modification s’est également produite dans le lait. Une autre raison est que la streptozotocine utilisée pour induire le diabète chez les rats entraîne une réduction de la capacité de la glande mammaire à synthétiser les acides gras, ce qui conduit à une plus faible quantité dans le lait (Jackson et al. 1994 ; Blondeau et al. 2011). De ce fait, les modifications de la composition du lait peuvent avoir contribué au retard de croissance observé après la naissance chez les descendants de mères hyperglycémiques.

Un phénomène assez fréquent observé dans les cas de restriction de croissance intra-utérine est une accélération de la croissance postnatale (rattrapage) pour compenser le faible poids de naissance. En conséquence, les animaux deviennent plus sensibles à un risque accru de développer un diabète de type 2 et un syndrome métabolique à l’âge adulte (Hales &Ozanne 2003). Les femelles des deux groupes de mères diabétiques, qui étaient plus légères au sevrage que le CG, ont réussi à égaler leur poids au CG à leur 70e jour, récupérant sa courbe de croissance, la laissant similaire au CG, même en consommant la même quantité de nourriture, indiquant un possible rattrapage après le sevrage.

En ce qui concerne la consommation alimentaire, nous avons observé que l’ajout d’huile de lin au régime riche en graisses n’a pas affecté la consommation alimentaire de la progéniture tout au long de la vie. Pour cette progéniture, l’augmentation de la prise alimentaire, qui provoque l’obésité et la résistance à l’insuline était attendue à long terme. L’hyperinsulinémie fœtale contribue au dysfonctionnement des principales voies critiques/essentielles pour le développement normal des réseaux neuronaux hypothalamiques pour l’équilibre énergétique (Plagemann 2011). Bien qu’aucune différence significative n’ait été observée, la progéniture femelle HG a consommé 14% de nourriture en plus que la CG, ce qui indique une possible augmentation de l’expression des peptides orexigènes et une diminution de l’expression des peptides anorexigènes suite aux changements causés par l’hyperinsulinémie fœtale.

Des modèles animaux ont montré de manière convaincante que le diabète peut être transmis par l’exposition intra-utérine à l’hyperglycémie maternelle. L’hyperglycémie maternelle pendant les périodes critiques du développement a été liée à la réduction de la sécrétion d’insuline en réponse à l’administration de glucose (Fetita et al. 2006). Cependant, dans cette étude, l’hyperglycémie maternelle sévère n’a pas affecté la tolérance au glucose de la progéniture féminine lorsqu’elle a été mesurée 180 jours après la naissance. Le même résultat a été trouvé par Zhao & Weiler 2010), où l’hyperglycémie maternelle n’a pas affecté la tolérance au glucose de la progéniture des rats Sprague Dawley, dans les deux sexes, à l’âge de trois mois. Comme dans notre étude, Song et al. (2012) ont observé que, lorsqu’ils étaient soumis à un régime alimentaire standard de type chow, les rejetons de mères diabétiques présentaient une tolérance au glucose relativement normale, ressemblant à leurs homologues de mères ayant un taux de glucose normal. Comme pour l’HGPO, nous n’avons constaté aucune différence entre les groupes en ce qui concerne l’IpITT, une méthode utilisée pour mesurer la résistance périphérique à l’insuline, à 180 jours. Blondeau et al. (2011) ont évalué le métabolisme du glucose de la progéniture de Sprague Dawley diabétiques pendant la grossesse et la lactation à 3, 6 et 12 mois et ont trouvé une résistance à l’insuline par le test IpITT seulement à 12 mois de vie de ces animaux. Comme nos résultats, à 6 mois, aucune différence n’a été trouvée dans la zone sous la courbe IpITT entre les groupes, mais nous avons réalisé que HG avait une zone sous la courbe 8,9% plus grande que CG. Peut-être que si l’étude était plus longue, nous trouverions une résistance à l’insuline chez ces rats.

Concernant la glycémie à jeun, Zeng et al. (2010) n’ont également trouvé aucune différence de glycémie à jeun entre le CG et la descendance de rats Wistar présentant une hyperglycémie sévère à l’âge de six mois. Ces observations concordent avec celles de Blondeau et al. (2011), qui ont observé que la glycémie à jeun et les taux d’insuline étaient similaires chez les descendants mâles de rats diabétiques et de rats sains à l’âge de trois et six mois. Une autre étude, évaluant les effets d’une hyperglycémie sévère sur les taux de glucose et d’insuline à jeun chez des rats mâles à six mois, n’a observé aucune différence entre les groupes issus de mères diabétiques et de mères témoins (Song et al. 2012). Nous soulignons que dans la plupart des études, seule la progéniture mâle a été analysée, ce qui rend difficile la comparaison de nos résultats avec la progéniture mâle de rats diabétiques.

Il a été décrit dans la littérature que l’hyperplasie des îlots pancréatiques peut se produire en raison de l’hyperglycémie maternelle (Holemans et al. 2003 ; Fetita et al. 2006) par le biais d’une éventuelle néogenèse pendant la période périnatale, qui peut être observée à l’âge adulte. En analysant la densité des îlots pancréatiques dans les groupes expérimentaux, nous avons constaté que les groupes ne différaient pas entre eux ; cependant, l’hyperglycémie maternelle augmentait le nombre d’îlots pancréatiques chez HG, dans la mesure où les femelles de ce groupe avaient 13,1% d’îlots pancréatiques en plus que les CG. Il est à noter que l’utilisation d’huile de lin n’a pas conduit à une augmentation du nombre d’îlots, dans la mesure où les femelles de ce groupe ont -17,6% d’îlots par rapport à l’HG.

Selon Remacle et al. (2007), les descendants de mères diabétiques présentent une hypertrophie des îlots pancréatiques due à l’environnement intra-utérin hyperglycémique, résultant d’une surstimulation de ces îlots. En analysant le diamètre moyen de l’îlot pancréatique, nous avons observé que celui-ci était affecté par l’hyperglycémie maternelle, l’HG ayant un diamètre plus grand que le CG. En revanche, Song et al. (2012), étudiant la progéniture mâle de rats Sprague Dawley présentant une hyperglycémie sévère pendant la grossesse et l’allaitement, n’ont observé aucune différence dans la taille de l’îlot pancréatique entre les groupes issus de mères diabétiques nourries avec un aliment témoin après le sevrage et les mères témoins à l’âge de six mois. Nous soulignons un effet protecteur plus important de l’huile de lin sur la capacité à prévenir l’hypertrophie des îlots pancréatiques, car les diamètres des îlots étaient plus petits que ceux de l’HG et étaient similaires à ceux du CG à 180 jours. Il est bien connu que les AGPI n-3 activent les récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR) et que l’expression de l’isoforme PPAR γ dans les cellules β contrôle l’expression des gènes impliqués dans le métabolisme du glucose. Par conséquent, nous nous attendons à ce que les n-3 réduisent la surstimulation basale des cellules β pancréatiques, qui se produisent chez la progéniture des mères diabétiques pendant la grossesse, de la naissance à l’âge adulte (Plagemann 2011), ne conduisant pas à une hypertrophie des îlots.

Il a été rapporté dans la littérature que lorsque les îlots pancréatiques sont isolés de rats sains, le pourcentage de petits îlots est plus élevé que le pourcentage de grands îlots (MacGregor et al. 2006). Ceci est similaire aux résultats observés dans notre étude, où tous les groupes de femelles de la progéniture avaient un pourcentage plus élevé de petits îlots. En comparant les groupes, il a été observé que HG avait un pourcentage plus élevé de gros îlots et un pourcentage plus faible de petits îlots que CG à 180 jours. La plus grande quantité d’îlots de Langerhans de grande taille chez les HG est due à la surstimulation de ces îlots de Langerhans au moment de la grossesse, où ils ont été confrontés à une hyperglycémie maternelle sévère, ce qui les a obligés à produire plus d’insuline. Cette condition a conduit à l’augmentation de leurs cellules et donc à l’augmentation de la taille de l’îlot, et cette caractéristique a été maintenue jusqu’à l’âge adulte (Fetita et al. 2006 ; Remacle et al. 2007). Une fois de plus, nous soulignons l’effet de l’utilisation de l’huile de lin, car son utilisation n’a pas conduit à cette situation, car le FOG avait la distribution relative à la taille de l’îlot pancréatique similaire à CG.

Bien que les animaux HG aient montré une densité numérique accrue des îlots pancréatiques et la taille des îlots, le poids absolu et relatif du pancréas était plus faible que dans les autres groupes. Holemans et al. (2003) ont rapporté que le poids du pancréas fœtal est diminué chez les descendants de mères diabétiques, bien que le pourcentage de tissu endocrine soit augmenté, ce qui confirme nos résultats et indique un pourcentage plus faible de tissu exocrine au détriment de la quantité de tissu endocrine. Comme pour le CG, le FOG a montré le même poids absolu et relatif du pancréas, et tous les paramètres relatifs à la partie endocrine étaient équivalents à ceux observés chez le CG.

Les îlots pancréatiques de grande taille, tels qu’on les trouve chez la progéniture de l’HG, sécrètent moins d’insuline, et une explication pourrait être que ceux-ci ont une immunodensité de cellules bêta plus faible par îlot et moins d’insuline par cellule (Fujita et al. 2011 ; Huang et al. 2011). Nos résultats concernant l’immunodensité de l’insuline corroborent cette idée, car la progéniture HG a montré une densité d’immunomarquage plus faible par rapport aux autres groupes, ainsi qu’une diminution de la masse des cellules bêta. Une fois de plus, nous avons observé l’effet de l’huile de lin pour éviter cette situation, car la densité de l’immunomarquage et la masse des cellules bêta étaient supérieures à celles de l’HG et similaires à celles du CG. Les AGPI N-3 et leurs métabolites sont des ligands naturels du PPAR γ (Edwards & O’Flaherty 2008 ; Calder 2012), et des études ont montré qu’ils ont des effets bénéfiques directs sur les cellules β pancréatiques, comme des améliorations de la capacité de sécrétion d’insuline dans les îlots pancréatiques isolés de rats Wistar et de souches de cellules β de hamsters (Van Herpen & Schrauwen-Hinderling 2008). Ainsi, nous créditons la plus grande expression de l’insuline dans le FOG par rapport à l’HG d’être liée à cette relation entre LCPUFA et PPAR γ.