L’une des raisons pour lesquelles le Covid-19 s’est répandu si rapidement dans le monde est que pendant les premiers jours suivant l’infection, les gens se sentent en bonne santé. Au lieu de rester au lit, ils peuvent sortir et transmettre le virus sans le savoir. Mais outre ces patients présymptomatiques, la propagation silencieuse et implacable de cette pandémie est également facilitée par un groupe de personnes plus mystérieuses : les asymptomatiques.

Selon diverses estimations, entre 20 et 45 % des personnes qui contractent le Covid-19 – et peut-être plus, selon une étude récente des Centers for Disease Control and Prevention – naviguent à travers une infection à coronavirus sans se rendre compte qu’elles l’ont eue. Pas de fièvre ou de frissons. Pas de perte d’odorat ou de goût. Pas de difficultés respiratoires. Ils ne ressentent rien.

Les cas asymptomatiques ne sont pas propres au Covid-19. Selon l’épidémiologiste Neil Ferguson, de l’Imperial College de Londres, ils sont présents dans la grippe ordinaire et probablement aussi dans la pandémie de 1918. Mais les scientifiques ne savent pas exactement pourquoi certaines personnes sortent indemnes de la Covid-19. « C’est un énorme mystère à ce stade », déclare Donald Thea, expert en maladies infectieuses à l’école de santé publique de l’université de Boston.

La théorie dominante est que leur système immunitaire combat le virus si efficacement qu’ils ne tombent jamais malades. Mais certains scientifiques sont convaincus que la réponse agressive du système immunitaire, le barattage d’anticorps et d’autres molécules pour éliminer une infection, n’est qu’une partie de l’histoire.

Ces experts apprennent que le corps humain ne mène peut-être pas toujours une guerre totale contre les virus et autres agents pathogènes. Il peut aussi être capable de s’accommoder d’une infection, parfois de façon si transparente qu’aucun symptôme n’apparaît. Ce phénomène, connu sous le nom de tolérance à la maladie, est bien connu chez les plantes mais n’a été documenté chez les animaux qu’au cours des 15 dernières années.

La tolérance à la maladie est la capacité d’un individu, en raison d’une prédisposition génétique ou d’un certain aspect du comportement ou du mode de vie, à prospérer malgré une infection par une quantité de pathogène qui rend les autres malades. La tolérance prend différentes formes, en fonction de l’infection. Par exemple, en cas d’infection par le choléra, qui provoque une diarrhée aqueuse dont la déshydratation peut rapidement entraîner la mort, l’organisme peut mobiliser des mécanismes qui maintiennent l’équilibre des liquides et des électrolytes. Lors d’autres infections, le corps peut modifier le métabolisme ou activer les microbes intestinaux – quel que soit l’ajustement interne nécessaire pour prévenir ou réparer les lésions tissulaires ou pour rendre un germe moins vicieux.

Les chercheurs qui étudient ces processus s’appuient sur des expériences invasives qui ne peuvent être réalisées chez l’homme. Néanmoins, ils considèrent les infections asymptomatiques comme la preuve que la tolérance à la maladie existe chez l’homme. Au moins 90 % des personnes infectées par la bactérie de la tuberculose ne tombent pas malades. Il en va de même pour la plupart des 1,5 milliard de personnes dans le monde qui vivent avec des vers parasites appelés helminthes dans leurs intestins. « Malgré le fait que ces vers sont de très gros organismes, qu’ils migrent dans les tissus et causent des dommages, de nombreuses personnes sont asymptomatiques. Elles ne savent même pas qu’elles sont infectées », explique Irah King, professeur d’immunologie à l’Université McGill. « Et donc, la question devient : que fait le corps pour tolérer ces types d’infections invasives ? »

Si les scientifiques observent depuis des décennies les processus physiologiques qui minimisent les dommages tissulaires pendant les infections chez les animaux, ce n’est que plus récemment qu’ils ont commencé à y réfléchir en termes de tolérance à la maladie. Par exemple, King et ses collègues ont identifié des cellules immunitaires spécifiques chez les souris qui augmentent la résilience des vaisseaux sanguins lors d’une infection par un helminthe, ce qui entraîne une diminution des saignements intestinaux, même lorsque le même nombre de vers est présent.

« Cela a été démontré chez les plantes, les bactéries, d’autres espèces de mammifères », dit King.

« Pourquoi penserions-nous que les humains n’auraient pas développé ces types de mécanismes pour promouvoir et maintenir notre santé face à l’infection ? » ajoute-t-il.

Dans un récent éditorial de Frontiers in Immunology, King et son collègue de McGill Maziar Divangahi décrivent leurs espoirs à long terme pour le domaine : Une compréhension plus approfondie de la tolérance aux maladies, écrivent-ils, pourrait conduire à « un nouvel âge d’or de la recherche et de la découverte des maladies infectieuses ».

Les scientifiques ont traditionnellement considéré les germes comme l’ennemi, une approche qui a généré des antibiotiques et des vaccins inestimables. Mais plus récemment, les chercheurs ont compris que le corps humain est colonisé par des trillions de microbes essentiels à une santé optimale et que la relation entre les humains et les microbes est plus nuancée.

Les virus et les bactéries nuisibles existent depuis le début de la vie, il est donc logique que les animaux aient développé des moyens de les gérer et de les combattre. S’attaquer à un agent pathogène peut être efficace, mais peut aussi se retourner contre lui. D’une part, les agents infectieux trouvent des moyens d’échapper au système immunitaire. De plus, la réponse immunitaire elle-même, si elle n’est pas contrôlée, peut devenir mortelle, en appliquant sa force destructrice aux propres organes du corps.

« Avec des choses comme Covid, je pense que cela va être très parallèle à la tuberculose, où vous avez cette situation Boucle d’Or », dit Andrew Olive, immunologiste à l’Université d’État du Michigan, « où vous avez besoin de cette quantité parfaite d’inflammation pour contrôler le virus et ne pas endommager les poumons. »

Certains des mécanismes clés de tolérance à la maladie que les scientifiques ont identifiés visent à maintenir l’inflammation dans cette fenêtre étroite. Par exemple, les cellules immunitaires appelées macrophages alvéolaires dans le poumon suppriment l’inflammation une fois que la menace posée par l’agent pathogène diminue.

On ignore encore beaucoup de choses sur la raison pour laquelle il existe un tel éventail de réactions au Covid-19, allant de l’asymptomatique à la maladie légère, en passant par l’indisponibilité pendant des semaines à la maison et la défaillance complète des organes. « Nous n’en sommes qu’au tout début », déclare Andrew Read, expert en maladies infectieuses à l’université d’État de Pennsylvanie, qui a contribué à identifier la tolérance à la maladie chez les animaux. Selon Andrew Read, la tolérance à la maladie pourrait expliquer, du moins en partie, pourquoi certaines personnes infectées présentent des symptômes légers ou n’en présentent pas du tout. Cela pourrait être dû au fait qu’elles parviennent mieux à éliminer les sous-produits toxiques, dit-il, « ou à reconstituer leurs tissus pulmonaires à un rythme plus rapide, ce genre de choses. »

La vision scientifique dominante des asymptomatiques est que leur système immunitaire est particulièrement bien réglé. Cela pourrait expliquer pourquoi les enfants et les jeunes adultes constituent la majorité des personnes sans symptômes, car le système immunitaire se détériore naturellement avec l’âge. Il est également possible que le système immunitaire des asymptomatiques ait été amorcé par une infection antérieure par un coronavirus plus bénin, comme ceux qui causent le rhume.

Les cas asymptomatiques ne retiennent pas beaucoup l’attention des chercheurs médicaux, en partie parce que ces personnes ne vont pas chez le médecin et sont donc difficiles à dépister. Mais Janelle Ayres, physiologiste et spécialiste des maladies infectieuses au Salk Institute For Biological Studies, qui a été un chef de file dans la recherche sur la tolérance aux maladies, étudie précisément les souris qui ne tombent pas malades.

L’élément de base de cette recherche est quelque chose appelé le test de la « dose létale 50 », qui consiste à donner à un groupe de souris suffisamment d’agent pathogène pour en tuer la moitié. En comparant les souris qui vivent avec celles qui meurent, elle identifie les aspects spécifiques de leur physiologie qui leur permettent de survivre à l’infection. Elle a réalisé cette expérience un grand nombre de fois en utilisant une variété d’agents pathogènes. L’objectif est de trouver comment activer des réponses favorables à la santé chez tous les animaux.

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Une caractéristique de ces expériences – et quelque chose qui l’a surprise au début – est que la moitié qui survit à la dose létale est guillerette. Ils ne sont absolument pas perturbés par la même quantité d’agent pathogène qui tue leurs homologues. « Je pensais au départ que tous tomberaient malades, que la moitié vivrait et l’autre moitié mourrait, mais ce n’est pas ce que j’ai découvert », explique Mme Ayres. « J’ai découvert que la moitié tombait malade et mourait, et que l’autre moitié ne tombait jamais malade et vivait. »

Ayres voit quelque chose de similaire se produire dans la pandémie de Covid-19. Comme ses souris, les asymptomatiques semblent avoir dans leur corps des quantités de virus similaires à celles des personnes qui tombent malades, mais pour une raison quelconque, ils restent en bonne santé. Des études montrent que leurs poumons présentent souvent des lésions sur les scanners, mais qu’ils ne luttent pas pour respirer (même s’il reste à voir s’ils échapperont totalement aux effets à long terme). De plus, une petite étude récente suggère que les asymptomatiques montent une réponse immunitaire plus faible que les personnes qui tombent malades – ce qui suggère que des mécanismes sont à l’œuvre qui n’ont rien à voir avec la lutte contre l’infection.

« Pourquoi, s’ils présentent ces anomalies, sont-ils en bonne santé ? » demande Ayres. « Potentiellement parce qu’ils ont des mécanismes de tolérance à la maladie engagés. Ce sont ces personnes que nous devons étudier. »

L’objectif de la recherche sur la tolérance à la maladie est de déchiffrer les mécanismes qui maintiennent les personnes infectées en bonne santé et de les transformer en thérapies qui profitent à tous. « Vous voulez avoir une plante tolérante à la sécheresse, pour des raisons évidentes, alors pourquoi ne voudrions-nous pas avoir une personne tolérante aux virus ? ». Read demande.

Une expérience de 2018 dans le laboratoire d’Ayres a offert une preuve de concept pour cet objectif. L’équipe a donné une infection causant la diarrhée à des souris dans un essai à dose létale 50, puis a comparé les tissus des souris mortes avec ceux qui ont survécu, à la recherche de différences. Ils ont découvert que les souris asymptomatiques avaient utilisé leurs réserves de fer pour acheminer du glucose supplémentaire vers les bactéries affamées, et que les germes apaisés ne représentaient plus une menace. L’équipe a ensuite transformé cette observation en un traitement. Dans d’autres expériences, ils ont administré des suppléments de fer aux souris et tous les animaux ont survécu, même lorsque la dose de pathogène a été multipliée par mille.

Lorsque la pandémie a frappé, Ayres étudiait déjà des souris atteintes de pneumonie et de la maladie caractéristique du Covid-19, le syndrome de détresse respiratoire aiguë, qui peut être déclenché par diverses infections. Son laboratoire a identifié des marqueurs qui pourraient indiquer des voies candidates à cibler pour le traitement. La prochaine étape consistera à comparer les personnes qui ont progressé vers des stades sévères de Covid-19 avec les asymptomatiques pour voir si des marqueurs émergent qui ressemblent à ceux qu’elle a trouvés chez les souris.

Si un médicament est développé, il fonctionnerait différemment de tout ce qui est actuellement sur le marché car il serait spécifique au poumon, et non à la maladie, et soulagerait la détresse respiratoire quel que soit l’agent pathogène responsable.

Mais aussi intrigante que soit cette perspective, la plupart des experts préviennent que la tolérance aux maladies est un domaine nouveau et que les bénéfices tangibles ne seront probablement pas au rendez-vous avant de nombreuses années. Le travail implique de mesurer non seulement les symptômes mais aussi les niveaux d’un agent pathogène dans le corps, ce qui signifie tuer un animal et fouiller tous ses tissus. « Vous ne pouvez pas vraiment faire des expériences biologiques contrôlées chez l’homme », dit Olive.

En outre, il existe d’innombrables voies de tolérance aux maladies. « Chaque fois que nous en comprenons une, nous découvrons qu’il y a 10 autres choses que nous ne comprenons pas », dit King. Les choses diffèrent d’une maladie à l’autre, ajoute-t-il, « et cela devient un peu écrasant »

Néanmoins, un nombre croissant d’experts s’accordent à dire que la recherche sur la tolérance aux maladies pourrait avoir de profondes répercussions sur le traitement des maladies infectieuses à l’avenir. Les recherches sur la microbiologie et les maladies infectieuses ont « toutes été axées sur l’agent pathogène en tant qu’envahisseur qui doit être éliminé d’une manière ou d’une autre », explique le virologue Jeremy Luban de la faculté de médecine de l’université du Massachusetts. Et comme l’explique clairement Ayres, dit-il, « ce à quoi nous devrions vraiment penser, c’est comment empêcher la personne de tomber malade »

Emily Laber-Warren dirige le programme de reportage sur la santé et la science à la Craig Newmark Graduate School of Journalism de CUNY.