L’essai clinique prospectif de la prégabaline et de la gabapentine pour le traitement de la sciatique : A Randomised, Double-Blind, Cross-over Study (PAGPROS) est un essai croisé en double aveugle, randomisé, en double aveugle, comparant la PGB avec la GBP pour le traitement de la CS (Fig. 1). L’approbation éthique a été obtenue auprès du comité local d’éthique de la recherche sur l’homme, et l’étude a été enregistrée dans le registre des essais cliniques d’Australie et de Nouvelle-Zélande (ANZCTR, 12613000559718). Le protocole de l’étude suit les Standard Protocol Items : Recommendations for Interventional Trials (SPIRIT) statement (fichier supplémentaire 1), et une figure SPIRIT et un diagramme CONSORT sont fournis dans les figures 1 et 2.

Standard Protocol Items : Recommandations pour les essais interventionnels (SPIRIT) figure pour Pregabalin and Gabapentin Prospective Clinical Trial for the Treatment of Sciatica : A Randomised, Double-Blind, Cross-over Study (PAGPROS). HLOC Health Locus of Control Scale

Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) flow diagram for Pregabalin and Gabapentin Prospective Clinical Trial for the Treatment of Sciatica : A Randomised, Double-Blind, Cross-over Study (PAGPROS)

Participants et recrutement

Les participants présentant une CS unilatérale seront recrutés à partir de la fréquentation d’une clinique spécialisée en neurochirurgie dans un grand hôpital tertiaire situé à Townsville, en Australie. Les spécialistes de l’étude, comprenant des neurochirurgiens consultants, effectueront une évaluation médicale pour obtenir les antécédents médicaux et médicamenteux pertinents et sélectionneront le patient en fonction des critères d’éligibilité. Cette intervention initiale comprendra des scores de base pour l’EVA, l’ODI et le HLOC. Le patient sera ensuite dirigé vers le pharmacien de l’essai, qui restera indépendant de l’équipe traitante, pour obtenir son consentement et signer le document de consentement éclairé.

Les patients sont jugés éligibles s’ils répondent à tous les critères suivants :

• Douleur irradiant dans une seule jambe jusqu’au niveau du genou ou en dessous

• Sciatique confirmée par imagerie par résonance magnétique/ tomodensitométrie causée par une affection dégénérative (ex, discopathie dégénérative, croissance d’éperons osseux, scoliose dégénérative)

• Naïf à l’utilisation de la PGB et de la GBP

• Agé de 18 ans ou plus

• Compréhension suffisante de la langue anglaise ou assistance d’interprétation disponible pour compléter le traitement et les évaluations de l’étude

Médicaments concomitants, y compris les analgésiques et les dépresseurs du système nerveux central (paracétamol, AINS et opioïdes), peuvent être poursuivis à condition que la dose du médicament soit stable depuis 30 jours avant le début de l’étude.

Les patients seront exclus s’ils répondent à l’un des critères suivants :

• Femmes enceintes ou allaitantes ou femmes prévoyant une conception pendant la période d’étude

• Antécédents du patient ou résultats de laboratoire suggérant la présence d’une neuropathie héréditaire ou d’une neuropathie attribuable à d’autres causes (hypothyroïdie, carence en vitamine B12, maladie du tissu conjonctif, amyloïdose, exposition toxique)

• Maladie d’un système organique majeur, neuropathie autonome cardiovasculaire diabétique avec anomalie de l’équilibre sympathovagal, hypotension posturale de base de plus de 20 mmHg

• Contre-indications spécifiques au PGB ou au GBP (allergie à ou insuffisance rénale significative) ; Le PGB et le GBP sont tous deux excrétés de manière prédominante par voie rénale, les patients ayant une clairance de la créatinine estimée < 60 ml/minute seront donc exclus

• Autres médicaments neurologiques tels que les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (paroxétine, fluoxétine), les inhibiteurs de recapture double (sérotonine et noradrénaline) (venlafaxine), les benzodiazépines, les médicaments anticonvulsivants (acide valproïque, carbamazépine), les médicaments antipsychotiques (clozapine, olanzapine, rispéridone) ou des médicaments contre les troubles bipolaires (lithium)

• Personnes ayant un diagnostic de cancer, de démence, maladie mentale sévère ou autre condition qui réduira de manière significative la capacité à consentir et/ou à entreprendre pleinement le programme

• Névropathies diabétiques et/ou liées au VIH

Si un patient est éligible, le pharmacien indépendant de l’essai sans insu obtiendra le consentement éclairé et en informera l’équipe de recherche. Le participant sera alors randomisé, et le pharmacien délivrera et conseillera les médicaments de l’étude et organisera les rendez-vous de visite avec des rappels. À ce stade, le pharmacien confirmera que les données de base ont été recueillies lors de la première visite, ou ultérieurement par téléphone, avant que le participant ne commence à prendre les médicaments de l’étude. Après la collecte des données de base, le chercheur demandera au participant de briser le sceau de l’emballage du médicament et de commencer à prendre le médicament de l’étude conformément aux instructions de dosage. A ce stade, le participant est considéré comme ayant été inclus dans l’étude.

Pour garantir la cohérence, les chercheurs de l’étude s’assureront que le protocole est suivi et que les bonnes pratiques cliniques sont contrôlées. Les médecins généralistes seront en mesure de référer des patients de la communauté à l’essai via un numéro de contact de la hotline des spécialistes de l’essai, grâce auquel le patient sera examiné par un spécialiste de l’étude afin d’assurer la cohérence de l’enrôlement.

Randomisation et aveuglement

Le pharmacien de l’essai (non aveuglé) générera un code de randomisation en utilisant un bloc permuté dérivé de l’ordinateur avec une séquence de taille de bloc variable. La fabrication et la préparation des capsules de médicament seront effectuées par un établissement externe accrédité pour les bonnes pratiques de fabrication. Le pharmacien non aveugle participera à la préparation des kits de médicaments selon le calendrier de randomisation. La séquence suivra un plan séquentiel 2 × 2 selon lequel les participants recevront d’abord le PGB, puis le GBP (ou vice versa), en double aveugle. En raison de la variabilité de la fréquence de dosage régulière entre les médicaments (PGB deux fois par jour, GBP trois fois par jour), les boîtes de médicaments de l’étude contiendront trois bouteilles chacune, correspondant aux heures de dosage du matin, du midi et du soir, afin de maintenir l’aveuglement. Les boîtes de médicaments du groupe PGB contiendront un placebo pour la dose du midi, tous les médicaments étant identiques. Le calendrier de randomisation sera caché aux autres chercheurs. Les capsules placebo auront une apparence identique aux capsules actives. Le processus de randomisation garantira une allocation cachée et l’aveuglement du spécialiste, du participant et de l’évaluateur des résultats.

Traitement de l’étude

Les participants seront randomisés pour commencer le traitement sous PGB ou GBP. En raison de la méthodologie croisée, les participants auront l’occasion d’expérimenter à la fois le PGB et le GBP, et nous prévoyons peu ou pas d’effets de report (à moyen ou long terme) après la période d’élimination. Nous pensons que l’incorporation d’un bras placebo autonome n’est pas éthique dans les essais où sont recrutés des participants souffrant de douleurs modérées à sévères.

La dose initiale de PGB est de 150 mg une fois par jour pendant la première semaine. Elle sera ajustée à la dose optimale du participant jusqu’à un maximum de 300 mg deux fois par jour, en fonction de ses progrès et de sa tolérance à chaque niveau de dose. La dose initiale pour le GBP est de 400 mg une fois par jour pendant la première semaine. Elle sera augmentée pour atteindre la dose optimale du participant jusqu’à un maximum de 800 mg trois fois par jour, en fonction de ses progrès et de sa tolérance à chaque niveau de dose. Ces doses sont basées sur les recommandations nationales de l’Australian Medicines Handbook . Dans le schéma posologique standard de l’étude (tableau 1), nous prévoyons une période de titration de 4 semaines, après quoi la dose maximale tolérée pour chaque participant sera maintenue pendant 4 semaines avant que le premier médicament de l’étude ne soit arrêté pour préparer le washout. La période de lavage entre les phases de traitement durera 1 semaine, ce qui est suffisant pour ces médicaments car ils ont une demi-vie courte (5-7 h). Le dosage du PGB ou du GBP peut être modifié à tout moment dans PAGPROS sur la base de l’efficacité et/ou des SE par une communication entre le spécialiste de l’étude et le pharmacien de l’étude. La période maximale de traitement est de 8 semaines .

Le schéma de titration et de dosage est basé sur les recommandations de la pratique clinique et des directives de médication telles que le Manuel australien des médicaments et les informations de prescription des produits. Les deux médicaments sont susceptibles d’entraîner des effets indésirables neurologiques et, par conséquent, une augmentation lente de la dose contribuera à atténuer ce risque pour les participants et à accroître la conformité au protocole de l’essai. Simultanément, avant le washout, la posologie sera progressivement réduite au lieu d’être brusquement arrêtée, ce qui diminuera encore la probabilité de mésaventures médicamenteuses pour les participants (et augmentera l’observance).

En plus de la PGB ou de la GBP, les participants peuvent continuer à prendre des médicaments concomitants (y compris des analgésiques) à condition que la posologie soit stable depuis 30 jours avant le début de la période d’étude. Ces médicaments concomitants seront étroitement surveillés et enregistrés dans le formulaire de rapport de cas (CRF). Les médicaments pour la NP comprennent les antidépresseurs, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline, la lignocaïne topique et d’autres médicaments anti-convulsifs . Il est à noter que cette pratique est tout à fait conforme aux lignes directrices du NICE-UK, qui stipulent que lors de l’ajout d’agents de deuxième intention pour le contrôle analgésique (tels que le GBP et le PGB),  » le chevauchement avec les agents de première intention est encouragé pour éviter une diminution du contrôle de la douleur « . À notre connaissance, une seule étude de cohorte prospective a reflété cette pratique avec le GBP dans le CS . Cependant, les participants ne doivent pas prendre de médicaments concomitants qui pourraient entraîner une interaction négative avec la PGB ou la GBP, y compris les médicaments qui pourraient augmenter le risque de sédation excessive (par exemple, les benzodiazépines) . Aucune autre intervention contre la douleur ne sera autorisée pendant toute la durée de l’étude ; si cela est jugé nécessaire, ces patients seront retirés de PAGPROS.

La participation à PAGPROS est totalement volontaire, et les participants peuvent cesser de participer à tout moment sans explication ni préjudice. La cessation de la participation à PAGPROS peut être envisagée, par exemple, lorsque les participants souhaitent explorer la possibilité d’autres traitements, y compris d’autres médicaments ou interventions (voir ci-dessus). Dans certains cas, les participants peuvent trouver que la dose initiale de PGB ou de GBP, bien qu’efficace, produit des SE indésirables. Dans ce cas, une dose plus faible peut être nécessaire, au moins pendant un certain temps. Comme cela ne peut pas être pris en compte dans le protocole actuel de PAGPROS, ces patients seront retirés de l’étude et leurs données seront analysées selon les principes de l’intention de traiter (ITT) ; cependant, ils peuvent toujours faire partie d’une cohorte prospective pour une étude parallèle.

Collecte de données

La collecte de données sera effectuée par les chercheurs de l’étude par téléphone, par e-mail ou en ligne au début de l’étude (avant le début de la médication) et aux semaines 4, 8, 10, 14 et 18. La collecte des données à la semaine 10 servira de base de référence secondaire pour l’analyse. Les données seront saisies dans des CRF par un personnel spécialisé et formé. Chaque participant recevra jusqu’à sept consultations en face à face ou par téléphone avec le pharmacien de l’essai pour commencer le traitement, surveiller les progrès et ajuster la dose du médicament de l’étude au cours des périodes de traitement de 8 semaines. Ces visites comprendront également une évaluation médicale et la collecte des résultats primaires et secondaires. Les participants recevront les soins neurochirurgicaux habituels indépendamment et parallèlement à PAGPROS.

L’utilisation de médicaments analgésiques antérieurs et continus sera recueillie au départ. L’adhésion à la médication de l’étude sera documentée par le biais d’un journal quotidien de médication autodéclaré et en comptant les médicaments retournés par rapport au régime prescrit tel qu’enregistré par le pharmacien de l’essai. Il sera demandé aux participants de rendre les médicaments de l’étude utilisés et non utilisés à chaque visite.

Intégrité des données et analyse

L’intégrité des données de l’essai sera contrôlée en examinant régulièrement les fichiers de données pour détecter les omissions et les erreurs. Nous effectuerons une double saisie des données sur les résultats primaires et les principaux résultats secondaires. La source de toute incohérence sera explorée et résolue. Les données électroniques seront stockées sur un serveur sécurisé, et les copies papier seront enfermées dans une armoire. Les données ne seront accessibles que par les chercheurs, et la confidentialité des participants sera maintenue grâce à un stockage sécurisé des données protégé par un mot de passe pendant et après PAGPROS.

Les données seront dépersonnalisées avant l’analyse statistique, qui sera effectuée sur une base ITT. La normalité de la distribution des données sera évaluée, et des tests paramétriques (test t de Student ou analyse de la variance) ou non paramétriques (test du rang signé de Wilcoxon, tests du rang-somme de Wilcoxon) appropriés pour les différences entre les groupes seront effectués. La signification statistique sera évaluée à p < 0,05. Des analyses de sous-groupes pourront être impliquées et envisagées au fur et à mesure du développement de PAGPROS. L’analyse temporelle sera effectuée en utilisant les estimations de Kaplan-Meier sur les scores VAS de la semaine 8 et de la semaine 18. Les données manquantes seront traitées par une méthode d’imputation unique selon laquelle la dernière observation sera reportée et utilisée comme substitut de la valeur manquante. Cette méthode est l’approche privilégiée pour remplacer les données manquantes car elle est conservatrice, donne une estimation appropriée de la variation des résultats et n’est pas susceptible de biaiser vers l’hypothèse alternative. Une approche alternative aux données manquantes peut être l’utilisation d’un modèle longitudinal à effets mixtes incorporé dans les analyses.

Taille de l’échantillon

Nous émettons l’hypothèse que sur une période de traitement de 8 semaines, le GBP réduira la douleur sur l’échelle VAS d’une moyenne de 4,5 points de (7,5 à 3,0) selon la littérature historique . Nous prévoyons que la PGB présentera au moins le même avantage. Nous supposons que la PGB sera supérieure à la GBP par une réduction relative d’au moins 20% du score VAS, avec une réduction résultante de 5,4 points (de 7,5 à 2,1) par rapport à la ligne de base. Cette réduction relative de 20% est basée sur la réduction moyenne des symptômes de la douleur par rapport au placebo pour les comparaisons indirectes . La réduction relative sera utilisée parce qu’elle est souvent plus impressionnante et aussi pour tenir compte du cas d’un taux d’événements plus faible que prévu, ce qui diminuerait la réduction du risque absolu.

Si la vraie différence de moyennes des deux bras de l’étude est de 0,9 avec un écart-type de 1,2, pour détecter cette diminution relative de 20% de la douleur entre GBP et PGB, nous devrons étudier 30 patients (15 par bras de traitement) pour rejeter l’hypothèse nulle avec une puissance de 80%. La probabilité d’erreur de type I associée à ce test de l’hypothèse nulle est de 0,05. En supposant un taux d’abandon de 20%, la taille totale de l’échantillon sera de 38 patients (19 par bras de traitement). Nous avons choisi cette taille d’effet importante et cette DS conservatrice sur la base de l’expérience anecdotique et de celle des spécialistes avec cette cohorte de patients. Les avantages de la méthodologie du cross-over sont évidents avec la petite taille d’échantillon requise, du fait que chaque participant agit comme son propre contrôle. S’il s’agissait d’un plan d’étude parallèle classique, la taille de l’échantillon nécessaire serait d’environ 100 participants. Nous estimons de manière conservatrice que si deux personnes peuvent être recrutées par semaine, la durée de l’étude sera d’environ 1,5 an.

Effets indésirables et surveillance

Les risques potentiels de la PGB et de la GBP ont été bien étudiés en raison de leur utilisation pour les conditions neuropathiques. Ces risques ont été minimisés par nos critères d’exclusion. Tout SE sera surveillé chaque semaine lors d’appels téléphoniques et d’examens de suivi. Une surveillance étroite des autres médicaments contre la douleur neurologique sera effectuée à l’aide des journaux des patients. Les SE ont été quantifiés dans une méta-analyse récente et, étant donné la rareté des SE des deux médicaments et leur efficacité probable, et les avantages potentiels l’emportent sur les risques dans cette étude .

Pendant la période de recrutement, une visite de surveillance peut être applicable. Le moniteur responsable sera un neurochirurgien spécialisé qui n’est pas impliqué dans la conduite de l’essai et qui est président du comité de sécurité des patients de l’hôpital. Les objectifs de la surveillance sont les suivants :

• S’assurer que l’étude est menée conformément au protocole et aux directives et règlements applicables

• Vérifier les données sources par rapport aux données figurant sur le CRF et dans la base de données

• Vérifier la sécurité des données stockées

• Confirmer que le processus de consentement, approuvé par le comité d’éthique de la recherche humaine de l’hôpital de Townsville, a été suivi et de voir un échantillon aléatoire de formulaires de consentement originaux signés

• Pour examiner tous les événements indésirables graves (EIG)

Un contrôle interne des données aura lieu en interne pour examiner la sécurité et les EIG. L’essai pourra être arrêté si un préjudice plus important pour les patients est démontré. La limite de Pocock sera utilisée comme règle d’arrêt, selon laquelle après chaque ensemble de 2n réponses de patients à un total de « K » regarde les données. « 2n » réponses de patients signifie qu’il y aura au moins 2 analyses intermédiaires permettant d’appliquer la règle d’arrêt. Il s’agira d’une approche séquentielle de groupe dans laquelle la limite critique (p < 0,018) sera fixée à chaque regard.

Un événement indésirable est l’apparition ou l’aggravation de tout signe, symptôme ou état médical indésirable survenant après le début de l’étude, même si l’événement n’est pas considéré comme lié au médicament expérimental. Tout EAS (défini comme un événement mettant en danger la vie du patient ou entraînant son décès, son hospitalisation ou un handicap important) sera immédiatement signalé aux autorités compétentes (moniteur de l’étude, comité d’éthique, comité de surveillance des données et de la sécurité). Si une relation potentielle est suspectée entre le médicament de l’étude et un SAE, alors la levée de l’aveuglement de l’allocation du traitement est indiquée, et le participant sera retiré de PAGPROS.

Des valeurs de laboratoire ou des résultats de tests anormaux constituent des événements indésirables uniquement s’ils induisent des signes ou des symptômes cliniques, sont considérés comme cliniquement significatifs ou nécessitent un traitement. La survenue d’événements indésirables doit être recherchée par un interrogatoire non directif du patient à chaque visite pendant l’étude. Les événements indésirables peuvent également être détectés lorsqu’ils sont signalés spontanément par le patient pendant ou entre les visites ou lors d’examens physiques, de tests de laboratoire ou d’autres évaluations.

Tous les événements indésirables seront enregistrés comme suit :

• Degré de gravité : léger, modéré ou sévère

• Relation avec le médicament expérimental : suspecté/non suspecté

• Durée

• Continuation à un SAE

Tous les événements indésirables seront traités de manière appropriée. L’action entreprise pour traiter l’événement indésirable doit être enregistrée. Un EAS est défini comme suit :

• Matal ou mettant la vie en danger

• .menaçant la vie

• Résulte en une invalidité/incapacité persistante ou significative

• Constitue une anomalie congénitale/défaut de naissance

• Requiert une hospitalisation ou la prolongation d’une hospitalisation existante

Pour assurer la sécurité du patient, chaque EAS, quelle que soit la causalité présumée, survenant après que le patient a donné son consentement éclairé et jusqu’à 7 jours après que le patient a cessé de participer à l’étude, sera noté par une déclaration accélérée au comité d’éthique de la recherche humaine du Townsville Hospital and Health Service.

Modification du protocole

Toute modification du protocole pouvant avoir un impact sur la conception et la conduite de l’étude nécessitera un amendement formel du protocole. Cet amendement sera convenu par les investigateurs de l’étude et approuvé par le comité d’éthique local avant sa mise en œuvre. Une fois approuvées, les modifications seront communiquées aux parties concernées.