Déjà largement prescrits comme antidépresseurs, les ISRS tels que la fluoxétine (le nom sans marque du Prozac) ont été de plus en plus acceptés au cours des 20 dernières années dans le traitement du syndrome prémenstruel (SPM).

Des recherches récentes nous ont donné une idée de la façon dont ces médicaments agissent, ce qui devrait ouvrir la voie à une amélioration du traitement.

On pense que les ISRS, abréviation d’inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, agissent en augmentant les niveaux de sérotonine, un neurotransmetteur qui relaie l’information entre les cellules nerveuses du cerveau. Une fois le message envoyé, la sérotonine est réabsorbée, mais les ISRS empêchent ce processus, laissant une plus grande quantité de cette substance dans le cerveau. Comme la sérotonine est liée à la bonne humeur, elle est largement utilisée pour traiter les troubles dépressifs et anxieux.

Dans le traitement du SPM, cependant, ces médicaments semblent plutôt faire autre chose, en inhibant une enzyme impliquée dans le métabolisme de l’hormone stéroïde ovarienne, la progestérone.

Troubles prémenstruels

La plupart des femmes ont connu certains des symptômes du SPM, qui comprennent l’irritabilité, l’anxiété, la fatigue, les troubles du sommeil et une sensibilité accrue à la douleur, comme une partie normale de leur cycle menstruel. Alors qu’environ un quart d’entre elles cherchent un traitement pour le syndrome prémenstruel, défini de manière plus large, on estime que 5 % des femmes connaissent une forme grave et débilitante appelée trouble dysphorique prémenstruel (TDPM) pendant leurs années de reproduction.

Nous savons que le SPM est causé par des changements dans la production d’hormones ovariennes au cours du cycle menstruel, en particulier la multiplication par dix environ de la progestérone après l’ovulation, suivie d’une chute brutale de sa sécrétion dans la semaine précédant les menstruations. Fait important, cette chute rapide de la sécrétion ovarienne de progestérone s’accompagne d’une baisse de son métabolite l’allopregnanolone, un stéroïde qui agit comme un puissant agent sédatif et tranquillisant.

En d’autres termes, les femmes prémenstruelles subissent un sevrage du tranquillisant interne qu’est l’allopregnanolone. C’est un facteur contributif majeur du SPM.

Alors, comment le traiter ?

Si le SPM est causé par l’activité ovarienne cyclique, alors un remède potentiel est d’arrêter l’ovulation. Bien sûr, c’est ce qui se passe pendant la grossesse et une idée intéressante est que le SPM a évolué pour éloigner les femmes d’un lien de couple infertile.

Il existe des médicaments qui empêcheront également l’ovulation mais, s’ils sont utilisés à long terme, ils nécessitent une thérapie supplémentaire avec des hormones synthétiques pour remplacer les œstrogènes et la progestérone ovariens manquants. Ensuite, il y a les stéroïdes contraceptifs qui peuvent supprimer l’ovulation et provoquer un certain soulagement du SPM, mais les symptômes peuvent réapparaître pendant la période de saignement de retrait.

La thérapie de remplacement par la progestérone est également problématique car elle peut aggraver les symptômes et rendre certaines patientes somnolentes, probablement en raison du métabolisme de la progestérone en quantités excessives d’allopregnanolone, un sédatif.

L’utilisation de la fluoxétine

Un traitement idéal du SPM serait un médicament qui ralentit la chute de l’allopregnanolone vers la fin du cycle menstruel. Cela semble être le mode d’action de la fluoxétine. Le traitement par la fluoxétine et d’autres ISRS peut augmenter la concentration d’allopregnanolone dans le cerveau des rats et des souris, une réponse qui peut être observée en moins d’une heure et à des doses inférieures à celles requises pour inhiber le recaptage de la sérotonine. De faibles doses d’ISRS peuvent également augmenter l’allopregnanolone dans le cerveau humain.

Une étude récente sur des rats femelles a montré que de faibles doses de fluoxétine, qui ne bloquaient pas la recapture de la sérotonine mais augmentaient l’allopregnanolone dans le cerveau, empêchaient également le développement de symptômes de type SPM. De manière intéressante, ils ont également bloqué l’augmentation de l’excitabilité des circuits cérébraux médiant les réponses à la peur.

La fluoxétine agit sur un commutateur biochimique

L’ovaire et le cerveau convertissent la progestérone en allopregnanolone en deux étapes, toutes deux contrôlées par des enzymes. Dans la première étape, la progestérone est convertie en un stéroïde appelé 5α-dihydroprogestérone – un précurseur inactif. La deuxième étape est régulée par une paire d’enzymes, dont l’une transforme ce précurseur en allopregnanolone, tandis que l’autre reconvertit l’allopregnanolone en précurseur inactif. Le niveau d’allopregnanolone est donc contrôlé par l’équilibre de ces activités opposées – essentiellement, un commutateur biochimique.

Dans le cerveau des rats, la fluoxétine bloque l’enzyme qui reconvertit l’allopregnanolone en précurseur inactif. Elle a également le même effet sur l’enzyme humaine. La fluoxétine devrait donc émousser la chute prémenstruelle de l’allopregnanolone.

Différences de sexe et d’âge

Si la fluoxétine élève l’allopregnanolone dans le cerveau de cette manière, alors nous pouvons comprendre pourquoi les jeunes femmes en âge de procréer, avec des fluctuations régulières d’allopregnanolone, sont plus sensibles aux ISRS que les hommes, qui produisent continuellement de faibles niveaux de ce stéroïde.

Cette différence entre les sexes peut être observée chez les rats. En effet, les études sur les animaux fournissent de plus en plus de preuves que l’élévation de l’allopregnanolone cérébrale pourrait constituer une partie importante de la réponse antidépressive aux ISRS.

L’élévation de l’allopregnanolone dans le cerveau à partir de faibles doses de fluoxétine seulement explique également pourquoi les femmes souffrant de SPM répondent si rapidement – en deux jours – à ce médicament. En revanche, les réponses antidépressives complètes à des doses plus importantes de fluoxétine qui modifient la fonction sérotonine du cerveau peuvent prendre jusqu’à deux mois.

Il y a donc là une base pour le traitement du syndrome prémenstruel avec de faibles doses d’ISRS, administrées de manière intermittente pour réduire les effets secondaires de ces médicaments, qui incluent nausées, diarrhées, anorexie, insomnie, fatigue et dysfonctionnement sexuel. La découverte d’une enzyme métabolisant l’allopregnanolone comme cible signifie que nous pouvons également espérer le développement de médicaments plus spécifiques pour le traitement du SPM.