Dans la descendance des croisements entre Drosophila simulans et son dérivé insulaire Drosophila mauritiana, les hybrides femelles sont fertiles mais les hybrides mâles sont stériles. Des études récentes ont montré qu’un gène critique pour la détermination du sexe chez la drosophile, connu sous le nom de gène sexo-létal, est fortement mal régulé dans les hybrides de D. melanogaster et D. simulans, par rapport au degré de mauvaise régulation des gènes non biaisés par le sexe étudiés. Le gène sexo-létal est souvent anormalement exprimé chez les hybrides mâles issus de mères D. melanogaster, en raison de la relocalisation du complexe spécifique au mâle sur le chromosome X, ce qui contribue à la stérilité mâle. Des anomalies dans le réseau de spermatozoïdes ont été trouvées chez très peu d’individus au cours de leur stade larvaire, ce qui signifie que les perturbations de la spermatogenèse se produisent très probablement au cours des stades ultérieurs de la vie.
Des expériences impliquant des croisements entre D. pseudoananassae et D. bipectinata, D. pseudoananassae et D. parabipectinata, et D. pseudoananassae et D. malerkotliana ont en outre montré que le chromosome Y a un rôle dans la stérilité mâle hybride. Les interactions possibles du chromosome Y sont X-Y, Y-autosome et Y-cytoplasme. Les mâles stériles portent un ensemble d’autosomes conspécifiques sur le chromosome Y, ce qui entraîne la fertilité en raison des interactions autosomes Y-dominants. Par conséquent, les interactions Y-autosome sont exclues dans ce type de stérilité hybride.
Puisque les facteurs cytoplasmiques peuvent être compatibles entre ces espèces, ces facteurs sont également écartés comme cause de stérilité.
Toutefois, chez Drosophila paulistorum, il existe des informations suggérant que si le chromosome Y et le cytoplasme proviennent de parents différents, le mâle est généralement stérile. Les interactions X-Y sont la cause la plus probable de la stérilité chez les hybrides mâles. Il a été démontré que les organismes croisés qui ont plus de compatibilités génétiques ont moins de perturbation de la spermatogenèse et des testicules de taille normale, tandis que les espèces qui sont moins compatibles génétiquement ont une plus grande perturbation de la spermatogenèse et ont généralement des testicules atrophiés.
Une autre cause possible de stérilité parmi les espèces dans lesquelles la présence ou l’absence de l’un ou l’autre chromosome sexuel détermine le sexe, est si un chromosome sexuel d’une espèce a des allèles récessifs qui interagissent avec les allèles autosomiques de l’espèce d’accouplement. Cela pourrait rendre le chromosome sexuel hétérogame de l’hybride inviable ou stérile, mais le chromosome sexuel homogame sera fertile. Par conséquent, chez les espèces où la présence ou l’absence d’un chromosome Y détermine le sexe, par exemple, les individus porteurs de chromosomes XY (mâles) seront stériles et ceux porteurs de XX (femelles) seront fertiles. Ceci est étroitement lié à la règle de Haldane.
Il a également été démontré que les infections microbiennes des invertébrés peuvent entraîner une modification du sexe et de la fertilité de la progéniture de l’hôte. Par exemple, les infections de nématodes ou d’arthropodes, y compris la drosophile, d’espèces de la bactérie rickettsienne Wolbachia peuvent produire une stérilité spécifique au mâle, qui est congénitale par le biais de la transmission par la lignée femelle.