… selon l’Organisation mondiale de la santé, en 2008, les taux d’obésité ont doublé depuis 1980. En outre, plus de 1,4 milliard d’adultes (35%) dans le monde étaient en surpoids et 11% étaient obèses, et ces conditions peuvent conduire à des types de maladies multiples et à la mort lorsqu’elles ne sont pas traitées . Les décès liés à l’obésité concernent plus de 3,4 millions d’adultes chaque année et peuvent être attribués au diabète (44 %), aux maladies cardiaques (23 %) et au cancer (jusqu’à 41 %). En ce qui concerne le cancer, des études ont montré une association étroite entre l’excès de poids et l’augmentation du risque de cancer de l’œsophage, du pancréas, du côlon, de l’endomètre, du sein et du rein. L’obésité est également associée à la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD), à la stéatohépatite non alcoolique (NASH) et au développement du cancer du foie. À ces observations s’ajoutent les coûts directs et indirects qui affectent finalement la productivité nationale. L’obésité est causée par un déséquilibre entre l’apport et la consommation de calories et un mode de vie sédentaire. De plus, l’apport calorique quotidien des régimes occidentaux a augmenté progressivement au cours des 30 dernières années. Il est intéressant de noter que l’apport en acides gras totaux et saturés en pourcentage de la consommation d’énergie a diminué au cours des 30 dernières années. Par conséquent, l’augmentation de l’apport calorique est très probablement due à un régime riche en glucides. Cette hypothèse est étayée par les données du Centre national des statistiques sanitaires des États-Unis, qui montrent une augmentation de 67,7 g de l’apport en glucides par jour chez les hommes et de 62,4 g chez les femmes entre 1971 et 2004. Dans le régime alimentaire occidental, les édulcorants constituent une source majeure de glucides, et la consommation d’édulcorants est passée de 33 à 43 kg par personne au cours des 30 dernières années . On les trouve dans les aliments transformés, les produits alimentaires, les condiments, les boissons gazeuses, les bonbons, les produits laitiers et les jus de fruits concentrés. Le fructose représente plus de 40 % de la consommation d’édulcorants, et la consommation de sirop de maïs à haute teneur en fructose (HFCS) a augmenté de plus de 1000 % entre 1970 et 1990. Jusque dans les années 1960, le saccharose est resté l’édulcorant de choix. Cependant, à cette époque, le HFCS est devenu l’édulcorant préféré en raison de son plus grand pouvoir sucrant, de sa durée de conservation plus longue, de son coût moins élevé et de sa capacité à maintenir plus longtemps l’humidité dans les aliments conservés . Par exemple, entre 1950 et 2000, la consommation de boissons gazeuses est passée de 37,9 L à plus de 189,3 L par an . Le monosaccharide peut se présenter sous la forme de saccharose (50% de fructose et 50% de glucose) ou de HFCS (55%-65% de fructose). L’augmentation parallèle de la consommation de HFCS et de l’obésité au cours des 30 dernières années a conduit à la suggestion d’une corrélation entre leur ingestion et la progression des maladies humaines. Dans cette revue, nous discuterons des effets physiologiques connus du fructose dus à sa surconsommation dans les régimes alimentaires occidentaux. Le fructose est métabolisé très différemment du glucose ; son destin métabolique et ses actions sont donc divergents. Dans cette optique, le fructose peut participer au développement du syndrome métabolique composé d’une prise de poids, d’une résistance à l’insuline, d’une hypertriglycéridémie et d’une hypertension, qui sont à leur tour associées au développement du diabète, de l’inflammation et de la lipogenèse. Le fructose peut augmenter la perméabilité de l’intestin et la libération d’endotoxines et avoir des répercussions sur la fonction mitochondriale, la libération de cytokines pro-inflammatoires, la signalisation de l’insuline et les lésions de l’ADN. Les niveaux d’acide urique sont accrus par les régimes riches en fructose, qui sont connus pour induire une hypertonie et des problèmes cardiovasculaires ou pour réduire la neurogenèse dans l’hippocampe. En outre, il a été suggéré que le fructose était en partie responsable du développement du cancer, notamment du carcinome hépatocellulaire (CHC). Certains de ces destins du fructose et de ses effets potentiels sur la physiologie et les maladies seront examinés plus en détail dans la section suivante. Bien que le glucose et le fructose aient la même formule chimique (C 6 H 12 O 6 ), leur structure chimique diffère par la substitution d’un groupe hémiacétal en position 1 de la chaîne carbonée du glucose par un groupe hémicétal en position 2 du fructose. En outre, un atome d’hydrogène du glucose est substitué au radical CH 2 OH présent dans le fructose (figure 1). Ces simples modifications structurelles entraînent des propriétés d’absorption et de métabolisme complètement différentes, qui ont des implications fondamentales pour les fonctions cellulaires et les processus pathologiques du fructose. Lorsque de grandes quantités de sucre arrivent dans l’intestin, elles sont clivées par les disaccharides en unités plus petites de glucose et de fructose. Le glucose est absorbé dans l’intestin par un transporteur de glucose dépendant du sodium. En revanche, le fructose est absorbé dans le duodénum et le jéjunum par le transporteur de glucose 5 (GLUT5), spécifique du fructose. Ces deux substances pénètrent ensuite dans la circulation portale du foie, où elles sont absorbées par le foie ou se déplacent dans la circulation vers d’autres organes grâce au transporteur de soluté spécifique de la famille 2 des GLUT . Le glucose est transporté dans les hépatocytes et la plupart des autres types de cellules par le transporteur GLUT4, spécifique du glucose et dépendant de l’insuline. Une fois absorbé par les hépatocytes, le glucose subit une glycolyse, au cours de laquelle la glucoki- nase phosphoryle le glucose en glucose-6-phosphate qui peut être converti en glycogène ou être métabolisé par la voie du pentose phosphate (PPP) ou par la glycolyse pour générer des lipides, des acides aminés et du pyruvate et, finalement, de l’énergie dans le cycle de l’acide tricarboxylique (TCA). Lorsque la concentration de glucose dans le sang est élevée, l’insuline est libérée par les cellules bêta du pancréas. Celle-ci augmente la densité des transporteurs de glucose à la surface des cellules pour faciliter l’absorption du glucose. De même, elle favorise la formation de glycogène en augmentant la transcription de la glucokinase via l’activité de la protéine 1c de liaison aux éléments régulateurs des stérols et par l’inhibition indirecte de la phosphorylation du glucose-6-phosphate via la phos- phofructokinase par la production en aval d’ATP (adénosine triphosphate) et de citrate . En revanche, le fructose est transporté dans la cellule par le trans- porteur GLUT5, qui agit indépendamment de l’insuline et est spécifique du fructose, et qui a une affinité limitée pour les autres sucres. Le foie est le principal site du métabolisme du fructose et élimine jusqu’à 70 % du fructose portal, laissant les 30 % restants pour le métabolisme d’autres tissus. GLUT5 est exprimé dans plusieurs autres tissus, notamment les reins, les tissus musculo-squelettiques, les testicules, les graisses et le cerveau. Il est important de noter que le GLUT5 ne répond pas à l’insuline, ce qui permet de ne pas inhiber l’absorption du fructose. À l’intérieur de la cellule, le fructose est phosphorylé en fruc- tose-1-phosphate par la fructokinase et ensuite clivé par l’aldolase B pour former du glycéraldéhyde et du dihy- droxyacétone phosphate. Le glycéraldéhyde et le dihy- droxyacétone phosphate peuvent ensuite être convertis en glycérol-3-phosphate ou en glycéraldéhyde-3-phosphate. Ces triosephosphates peuvent être encore métabolisés pour générer des squelettes pour la synthèse des phospholipides et du triacylglycérol. Le glycérol-3-phosphate peut produire des molécules d’acylglycérol, qui sont ensuite utilisées pour la synthèse de lipoprotéines de très faible densité. Le glycéraldéhyde-3-phosphate peut réintégrer la glycolyse pour produire du pyruvate, de l’acétyl-CoA, de l’ATP et du citrate par le cycle TCA. En outre, l’acétyl-CoA cytosolique peut fournir du carbone pour la lipogenèse de novo (DNL) et les acides gras à longue chaîne, qui sont estérifiés en triglycérides. De manière significative, l’entrée du glycéraldéhyde-3-phosphate dans la glycolyse contourne les deux étapes limitant la vitesse de la glucokinase et du glucose-6-phosphate. En outre, la fructokinase est indépendante de l’insuline et du citrate, ce qui permet à la fructokinase d’avoir une activation soutenue et continue et d’être insensible à toute boucle de rétroaction négative. De plus, la KHK existe sous deux iso-formes, la KHK A et C, la C étant la principale isoforme hépatique, et possède un K m 10 fois supérieur à celui de la glucoki- nase . La KHK utilise l’ATP et épuise rapidement les niveaux intracellulaires d’ATP et de phosphate en raison du métabolisme élevé du fructose et augmente le pool d’adénosine diphos- phate (ADP) et d’adénosine monophosphate (AMP). Il est intéressant de noter que dans les études portant sur les régimes à haute teneur en fructose, la KHK C est élevée, métabolise le fructose très rapidement et épuise les niveaux d’ATP. Les niveaux élevés d’AMP qui en résultent peuvent alors activer l’AMP désaminase-1 pour convertir l’AMP en inosine monophosphate et en acide urique. L’acide urique est connu pour son rôle dans le développement de l’hypertension. En outre, des études menées sur des souris KHK A/C-null soumises à un régime riche en graisses et en saccharose ont montré que les souris témoins de type sauvage présentaient une inflammation, une stéatose et une fibrose accrues, alors que ces changements étaient évités chez les souris knock-out. Le glucose peut être facilement converti en fructose par la voie des polyols. Cette voie consiste en deux étapes enzymatiques, où le glucose est métabolisé par l’aldose réductase en sorbitol et NADP +, puis par la sorbital déshydrogénase pour générer du fructose. Ainsi, dans les cas où l’aldose réductase est fortement exprimée ou activée dans le foie, comme pendant le diabète, il est probable que le fructose dérivé du glucose puisse avoir des effets métaboliques et inflammatoires indésirables . Pour …