Protéine de transfert de l’a-tocophérol hépatique et régulation des niveaux sériques

L’a-TTP a été identifiée pour la première fois en 1977 (11) et il a été démontré qu’elle transférait l’a-tocophérol entre les liposomes et les microsomes (12). On pense maintenant que l’a-TTP est la protéine hépatique qui reconnaît l’a-tocophérol RRR des chylo-microns entrants et régule de manière préférentielle sa resécrétion dans les VLDL dérivées du foie (13). L’a-TTP hépatique a été isolée, et ses séquences d’ADN complémentaires ont été rapportées de diverses espèces, dont l’homme, la souris, le rat, le chien et la vache. La protéine humaine, qui code 238 acides aminés, présente 94 % d’homologie avec la protéine du rat et une certaine homologie avec la protéine de liaison du rétinaldéhyde dans la rétine et avec sec14, une protéine de transfert des phospholipides (14). Le gène humain a été séquencé et localisé à 8q13. 1-13.3 du chromosome 8 (14,15). a-TTP a été cristallisé par deux groupes différents (16,17). La structure comprend une poche de liaison à l’a-tocophérol, qui a une charnière et un couvercle qui se ferme piégeant l’a-tocophérol.

Bien que l’expression de l’a-TTP ait d’abord été signalée comme étant limitée aux hépatocytes (18), l’ARN messager (ARNm) de l’a-TTP a également été détecté dans le cerveau, la rate, le poumon et le rein du rat (19), et la protéine a-TTP a été détectée dans le cerveau humain (20). De plus, l’a-TTP est présent dans l’utérus des souris enceintes et dans le placenta humain (21,22), ce qui suggère qu’il a pour fonction d’assurer un transfert adéquat d’a-tocophérol au fœtus pendant la grossesse. En fait, l’expression de l’ARNm de l’a-TTP placentaire était la deuxième après celle du foie (23). Il a également été rapporté que l’a-TTP était localisé non seulement dans le cytosol, mais était principalement situé dans les noyaux du trophoblaste et dans l’endothélium des capillaires fœtaux.

Le mécanisme cellulaire par lequel l’a-TTP facilite la sécrétion préférentielle d’a-tocophérol dans le plasma par le foie n’a pas été clarifié. Les chylomicrons riches en triglycérides et les VLDL et LDL transportant de la vitamine E sont pris en charge par le foie via une endocytose médiée par des récepteurs. Horiguchi et ses collègues (24) suggèrent que l’a-TTP transloque du cytosol vers les endosomes pour acquérir l’a-tocophérol, puis que le complexe a-TTP/a-tocophérol se déplace vers la membrane plasmique où l’a-tocophérol est libéré vers la membrane pour être acquis par les lipoprotéines circulantes, notamment les VLDL. Zha et ses collègues (25) ont signalé que la protéine cassette A1 de liaison à l’adénosine triphosphate (ATP) (ABCA1) dans les endosomes joue également un rôle dans l’endocytose en agissant comme une flippase pour transloquer la phosphatidyl sérine vers la membrane externe et potentialiser le bourgeonnement de la membrane. Étant donné qu’ABCA1 peut également transférer l’a-tocophérol (26), ABCA1 pourrait enrichir la membrane externe des vésicules endocytaires avec de l’a-tocophérol ; ensuite, l’a-TTP pourrait retirer préférentiellement l’a-tocophérol du feuillet externe de la membrane endosomale pour le transférer à la membrane plasmique. Il reste à clarifier si ABCA1 participe au transfert de l’a-tocophérol directement vers et depuis l’a-TTP, comme l’ont suggéré Horiguchi et ses collègues (24), ou si certaines autres protéines sont également impliquées dans le trafic de l’a-tocophérol.

Il apparaît maintenant que l’affinité de l’a-TTP pour les analogues de la vitamine E est l’un des déterminants critiques des concentrations plasmatiques des différentes formes de vitamine E (27). L’a-TTP a la plus grande affinité pour le RRR-a-tocophérol (100%), suivi par le -tocophérol (38%), le γ-tocophérol (9%), le d-tocophérol (2%), l’acétate d’a-tocophérol (2%), l’a-tocophérol quinone (2%), le SRR-a-tocophérol (11%), l’a-tocotriénol (12%) et le trolox (9%) (27). La preuve de l’importance de cette protéine dans la régulation des taux plasmatiques est apportée par des souris knockout et des humains présentant une déficience génétique de cette protéine. Chez les souris knock-out a-TTP, les concentrations plasmatiques et tissulaires d’a-tocophérol représentent 2 % à 20 % de celles des souris témoins (28,29), et les souris n’ont pas la capacité de faire la distinction entre le RRR-a-tocophérol naturel et le tout-rac-a-tocophérol synthétique (28). Depuis le milieu des années 80, plusieurs douzaines de patients présentant des résultats neurologiques compatibles avec une carence en vitamine E se sont avérés avoir de faibles taux plasmatiques, mais aucun signe de malabsorption des graisses (30,31). Ces patients atteints d' »ataxie avec carence en vitamine E » (AVED) étaient incapables de maintenir des concentrations plasmatiques normales d’a-tocophérol sans supplémentation par de fortes doses orales de vitamine E. Bien qu’ils aient une absorption intestinale normale de la vitamine E, ils étaient incapables de sécréter de l’a-tocophérol à partir du foie dans les VLDL (9) et étaient incapables de distinguer les différentes formes de vitamine E (32). Il a ensuite été démontré que l’AVED résultait de mutations homozygotes dans le gène codant pour l’a-TTP (31,33). Ainsi, les mutations génétiques de l’a-TTP chez l’homme et la manipulation du gène chez la souris démontrent de manière concluante l’importance de l’a-TTP dans la régulation des concentrations sériques normales de vitamine E.

Une protéine cytosolique supplémentaire qui régule les concentrations tissulaires d’a-tocophérol a été identifiée dans le foie bovin comme la protéine associée au tocophérol (TAP) de 46 kDa (34). Par la suite, l’homologue humain, hTAP, a été cloné (35). hTAP est le plus exprimé dans le foie, le cerveau et la prostate (35). On a découvert que la TAP est identique au facteur protéique surnageant (SPF) (35,36), qui augmente la synthèse du cholestérol en stimulant la conversion du squalène en lanostérol (36). Il est intéressant de noter que le TAP/SPF humain forme un complexe avec la RRR-a-tocophéryl quinone, le produit d’oxydation de l’a-tocophérol (37), ce qui suggère un rôle potentiel dans la régulation du catabolisme du tocophérol. La fonction physiologique de TAP/SPF reste à l’étude.