Dans une revue de la littérature, 71 cas de symptômes extrapyramidaux (SEP) associés aux ISRS ont été trouvés (Leo, 1996) (Tableau). L’akathisie était la plus fréquente, suivie par la dystonie, le parkinsonisme et les états de type dyskinésie tardive. De plus, 16 cas d’aggravation du parkinsonisme ont été trouvés chez des patients ayant une maladie de Parkinson préexistante.

Toute revue de rapports de cas est soumise à des limites inhérentes. Premièrement, certains rapports de cas sont limités par des descriptions ambiguës qui rendent les troubles du mouvement difficiles à distinguer d’autres troubles psychiatriques ou d’autres effets secondaires potentiels des ISRS. Ceci est particulièrement remarquable dans les rapports de cas d’akathisie attribuée à l’utilisation des ISRS. Parfois, il devient difficile de différencier l’akathisie de l’anxiété ou de la nervosité (Amsterdam et al., 1994 ; Maany et Dhopesh, 1990). Le fait de confondre l’anxiété comorbide avec l’akathisie associée aux ISRS peut retarder ou entraver le traitement approprié du trouble anxieux du patient.

Deuxièmement, dans un nombre limité de rapports de cas, l’ISRS était le seul agent administré. Souvent, les médicaments coadministrés étaient également capables de produire des PSE. Comme les troubles du mouvement n’ont semblé se manifester qu’après l’ajout de l’ISRS, il est possible que des interactions pharmacocinétiques se soient produites — entraînant une biodisponibilité accrue de l’ISRS, du médicament administré en concomitance ou des deux — ce qui a mené à l’émergence de la dyskinésie (Leo, 1996). Par exemple, lorsqu’ils ont été administrés en même temps que la paroxétine (Paxil), les taux sériques de perphénazine (Trilafon) ont augmenté de façon significative et se sont accompagnés d’une augmentation des taux d’akathisie et de parkinsonisme (Ozdemir et al., 1997). De plus, des médicaments qui ne produisent normalement pas d’EPS peuvent, lorsqu’ils sont associés à un ISRS, prédisposer les patients à la dyskinésie (Leo et al., 1995).

Troisièmement, dans plusieurs rapports, la présence d’une maladie neurologique préexistante était évidente. Des conditions telles qu’un traumatisme crânien (Coulter et Pillans, 1995) ou la maladie de Parkinson (Jimenez-Jimenez et al., 1994 ; Steur, 1993) peuvent expliquer le développement ou l’émergence de troubles du mouvement. On ne sait pas non plus combien de patients rapportés dans la littérature avaient des troubles neurologiques non diagnostiqués ou négligés qui se sont manifestés par coïncidence au moment de l’exposition aux ISRS.

Quatrièmement, les rapports sur les reprises d’ISRS sont rares (Coulter et Pillans, 1995 ; Reccoppa et al., 1990). Malgré la présence de variables confusionnelles, une réexposition à l’ISRS permettrait d’établir une relation causale plus forte entre le traitement par ISRS et l’apparition de troubles du mouvement. Ces facteurs limitent la possibilité de tirer des conclusions fermes sur une relation causale entre l’utilisation des ISRS et l’émergence et/ou l’exacerbation des troubles du mouvement.

Pathophysiologie

Un modèle schématique simple des troubles du mouvement est fourni dans la figure. Normalement, les mouvements volontaires surviennent lorsque les tracts corticospinaux génèrent des impulsions vers les cellules de la corne antérieure de la moelle épinière, modulées par la sortie des ganglions de la base. L’acide gamma-aminobutyrique (GABA) provenant des ganglions de la base est inhibiteur, affinant l’activation des voies corticospinales. La déficience de la sortie du GABA, par exemple dans la maladie de Huntington, est caractérisée par des mouvements herky-jerky et étrangers.

La sortie du GABA des ganglions de la base est, à son tour, contrôlée par l’équilibre entre deux systèmes de neurotransmetteurs, à savoir la dopamine (DA) provenant de la substantia nigra et l’acétylcholine (ACh). Ces derniers exercent des influences opposées sur l’activité et, par conséquent, sur le flux sortant des ganglions de la base. Une perturbation de l’équilibre entre l’ACh et la DA modifie le débit net des ganglions de la base, produisant des troubles du mouvement (figure). Ainsi, le parkinsonisme idiopathique est dû à la perte de cellules dans la substantia nigra, ce qui réduit la quantité d’entrée de DA inhibitrice dans les ganglions de la base. L’ACh, désormais relativement moins opposé, stimule les ganglions de la base, augmentant la sortie inhibitrice vers les voies corticospinales, produisant la bradykinésie, la rigidité, le faciès masqué, la démarche traînante et d’autres symptômes caractéristiques de la maladie de Parkinson.

La (Figure) décrit donc également l’effet des antipsychotiques conventionnels à haute puissance dans la production de la dyskinésie. Ces agents, comme l’halopéridol (Haldol), lient les récepteurs DA dans les ganglions de la base, empêchant ainsi l’accès à la DA provenant de la substantia nigra. L’effet net, comme dans la maladie de Parkinson, est une entrée excitatrice sans opposition des neurones contenant de l’ACh. Par conséquent, le traitement consiste en l’ajout d’un agent anticholinergique comme la benztropine (Cogentin) rétablissant l’équilibre entre DA et ACh et rétablissant le débit inhibiteur normal des ganglions de la base.

Les noyaux du raphé contenant de la sérotonine (5-HT) étendent des interconnexions diffuses à la substantia nigra riche en DA (Dray, 1981). Des études neurophysiologiques et de stimulation électrique ont démontré que la 5-HT libérée par les noyaux du raphé inhibe les neurones striataux, un effet qui est inversé par les antagonistes de la 5-HT (Davies et Tongroach, 1978). Il est donc plausible que les inhibiteurs du recaptage neuronal de la 5-HT, en augmentant la disponibilité de la 5-HT, puissent produire un effet similaire à celui des agents bloquant la DA (Figure). En fait, il a été démontré que de fortes doses de fluoxétine (Prozac) inhibent la synthèse de l’AD dans le cerveau antérieur, l’hippocampe et certaines parties des ganglions de la base, notamment le caudé-putamen (Baldessarini et Marsh, 1990). Par conséquent, on peut s’attendre à ce que des troubles du mouvement puissent découler de l’utilisation des ISRS.

Les processus physiologiques qui sous-tendent le développement de l’akathisie peuvent impliquer l’interaction des voies sérotoninergiques et DA innervant les systèmes mésolimbiques. Bien que cela ne soit pas décrit ici, il est suggéré que l’entrée inhibitrice de ces voies DA produit l’agitation manifeste et secrète caractéristique de l’acathisie. Des mécanismes noradrénergiques peuvent également être impliqués.

Les mécanismes sous-jacents aux troubles du mouvement induits par les ISRS sont probablement plus complexes que ce qui a été suggéré ci-dessus. Quelques rapports de cas suggèrent une amélioration du parkinsonisme et de la dystonie avec l’ajout d’ISRS (Durif et al., 1995 ; Keppel Hesselink, 1993 ; Meerwaldt, 1986). Il est possible que d’autres interconnexions entre les innervations contenant du 5-HT et celles du GABA et de l’ACh puissent contribuer au développement des troubles du mouvement (Fibiger et Lloyd, 1984 ; Schreiber et Pick, 1995). Cependant, ces interconnexions doivent encore être clarifiées.

Pourquoi les ISRS induisent-ils des PSE et d’autres troubles du mouvement chez certains patients, mais améliorent potentiellement le parkinsonisme et la dystonie chez d’autres, cela reste obscur. De plus, si les mécanismes sous-jacents aux troubles du mouvement induits par les ISRS étaient aussi simples que ceux illustrés ici, on s’attendrait à ce que les troubles du mouvement induits par les ISRS soient courants. En fait, les taux de ces troubles du mouvement restent assez faibles.

Qui est à risque ?

Il est possible que certains patients soient plus vulnérables aux troubles du mouvement induits par les ISRS que d’autres. Font partie de la catégorie à plus haut risque : a) les personnes âgées ; b) les personnes exposées à des niveaux élevés d’ISRS (en raison de doses élevées ou d’une altération du métabolisme due à des interactions médicamenteuses) ; c) les patients exposés simultanément à des neuroleptiques ; et d) les patients dont le fonctionnement nigro-striatal est compromis. Les patients âgés peuvent être sujets à une perte neuronale, ce qui les rend vulnérables aux effets d’une augmentation de l’apport de 5-HT dans les voies nigro-striatales. De plus, en raison d’une diminution du fonctionnement hépatique, ils peuvent être vulnérables en raison d’une exposition accrue aux ISRS administrés. Il est clair que l’exposition aux neuroleptiques augmente le risque de troubles du mouvement, et cette exposition peut accroître la vulnérabilité des patients à qui l’on administre simultanément des ISRS.

On ne peut que spéculer sur l’influence du sexe. Bien que les rapports présentant des patients de sexe féminin ayant développé une dyskinésie associée à l’utilisation d’ISRS soient plus nombreux que ceux présentant des hommes (Tableau), on ne peut pas supposer que les femmes sont plus vulnérables. D’une part, les différences observées entre les sexes peuvent simplement refléter une autre tendance, c’est-à-dire que la prévalence de la dépression est plus grande chez les femmes et que plus de femmes que d’hommes cherchent à se faire traiter pour la dépression (Weissman et Klerman, 1977). En fait, il est possible que les hommes soient plus sensibles que les femmes à la dyskinésie associée à l’utilisation des ISRS. Parmi les patients traités aux ISRS dans le cadre d’un programme de surveillance des médicaments en Nouvelle-Zélande, les femmes (n=3 539) dépassaient les hommes (n=1 917) (Coulter et Pillans, 1995). Néanmoins, la proportion d’hommes développant des troubles du mouvement (n=8, 0,42%) dépassait la proportion de femmes (n=7, 0,2%) qui en souffraient.

Bien qu’une majorité de cas de troubles du mouvement induits par les ISRS impliquaient la fluoxétine, au moment de mon examen initial, la fluoxétine avait dépassé les autres ISRS en termes de ventes et était disponible depuis plus longtemps que les autres. Par conséquent, le nombre de rapports impliquant la fluoxétine peut simplement être un artefact de ces tendances.

D’autre part, il existe des différences entre les effets des ISRS sur l’inhibition du recaptage de la DA. Par exemple, la sertraline (Zoloft) présente un effet d’augmentation directe de l’inhibition du recaptage de la DA (Koe et al., 1983) ; l’apport sérotonergique inhibiteur aux systèmes dopaminergiques serait atténué par cette augmentation directe. La paroxétine et la fluoxétine ont une puissance plus faible que la sertraline pour l’inhibition du recaptage de l’AD in vitro (Richelson, 1994). La paroxétine a également des propriétés anticholinergiques in vitro, ce qui peut contribuer à réduire la probabilité d’EPS par rapport à certains des autres ISRS.

Options de traitement, conclusion

Les mesures de traitement les plus prudentes pourraient être la réduction de la dose ou l’arrêt de l’ISRS, le passage à un autre antidépresseur, et/ou la réduction des médicaments coadministrés qui peuvent avoir conduit à des interactions médicamenteuses et à la potentialisation des troubles du mouvement après l’administration de l’ISRS. D’autres interventions employées pour atténuer la dyskinésie associée à l’utilisation des ISRS sont résumées dans le tableau.

Étant donné que l’exposition des patients aux ISRS susmentionnés est actuellement estimée à plus de 85 millions, les troubles du mouvement associés à l’utilisation des ISRS sont rares. Certains patients peuvent être plus vulnérables à l’émergence d’une dyskinésie après un traitement par ISRS, par exemple les personnes âgées ou celles souffrant d’une atteinte neurologique. Les cliniciens devront peut-être porter une attention particulière aux patients traités aux ISRS qui doivent prendre plusieurs médicaments pour des troubles médicaux coexistants ou des symptômes psychiatriques compliqués. En raison de la possibilité d’interactions pharmacocinétiques qui rendent les patients sensibles à la dyskinésie, les patients doivent être examinés fréquemment pour détecter les signes d’un trouble du mouvement émergent.

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