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Avec des dizaines de vaccins contre le virus respiratoire syncytial et d’anticorps monoclonaux en cours de développement, de nombreux experts s’accordent à dire que la prochaine décennie pourrait enfin apporter de nouveaux outils pour prévenir ce pathogène respiratoire mondial majeur.
Les maladies infectieuses chez les enfants ont demandé à quatre experts – Pedro A. Piedra, MD, professeur de virologie, de microbiologie et de pédiatrie au Baylor College of Medicine ; Jennifer E. Schuster, MD, MSCI, spécialiste des maladies infectieuses pédiatriques au Children’s Mercy Kansas City et professeur adjoint de pédiatrie à la faculté de médecine de l’Université du Missouri-Kansas City ; John V. Williams, MD, chef de la division des maladies infectieuses pédiatriques à l’hôpital pour enfants UPMC de Pittsburgh, et Peter F. Wright, MD, professeur de pédiatrie à la Geisel School of Medicine de Dartmouth – qui bénéficierait le plus d’un vaccin contre le VRS, et pourquoi.
Pour en savoir plus sur le développement du vaccin contre le VRS, lisez notre article de couverture.
Piedra : Le VRS est le principal pathogène respiratoire mondial affectant les enfants âgés de moins de 5 ans et est la principale cause de pneumonie et de bronchiolite chez les jeunes enfants. Près de la moitié des décès surviennent chez les enfants âgés de moins de 6 mois, et la plupart des hospitalisations liées au VRS surviennent au cours des 6 premiers mois de vie, avec un pic au cours des deuxième et troisième mois, lorsque les anticorps maternels diminuent.
Depuis sa découverte en 1956, les études épidémiologiques ont rapidement identifié le VRS comme un pathogène respiratoire important chez les jeunes enfants. Au milieu des années 1960, les premiers grands essais vaccinaux ont été menés avec un vaccin VRS inactivé au formol et précipité à l’alun, qui a entraîné une aggravation de la maladie respiratoire chez les enfants âgés de moins de 2 ans lors d’une infection ultérieure par le VRS. Ce phénomène de maladie respiratoire renforcée a freiné l’enthousiasme pour le développement de vaccins contre le VRS pour les nourrissons pendant de nombreuses années.
Au cours des 60 années qui ont suivi, l’épidémiologie, la pathogenèse, l’immunologie, la virologie moléculaire et la réglementation du VRS ont fait l’objet d’importants progrès qui ont permis à la vaccinologie d’atteindre de nouveaux sommets. Il a été démontré que de grandes quantités d’anticorps neutralisants spécifiques du VRS administrés sous forme d’immunoglobuline IV ou de préparation d’anticorps monoclonaux étaient efficaces pour prévenir les infections graves par le VRS chez les nourrissons. Ces essais cliniques ont fourni une feuille de route pour les stratégies d’immunisation qui ciblent les nourrissons pendant leurs 6 premiers mois de vie par l’immunisation maternelle ou l’utilisation d’anticorps monoclonaux très puissants.
L’approche d’immunisation maternelle avec un vaccin contre le VRS-F termine actuellement un essai de phase 3 chez les mères enceintes pour protéger les nourrissons contre les infections des voies respiratoires inférieures (IVRI) à VRS avec hypoxémie pendant au moins les 90 premiers jours de vie. Les résultats d’une analyse d’efficacité intermédiaire sont attendus début 2019. Dans un essai de phase 2b, un anticorps monoclonal très puissant à demi-vie prolongée est en cours d’évaluation chez des prématurés en bonne santé, âgés de 29 à 35 semaines d’âge gestationnel et entrant dans leur première saison de VRS, pour la prévention des IVRI à VRS suivies médicalement.
D’autres approches vaccinales ciblant les jeunes nourrissons sont en phase de développement clinique précoce (phase 1), avec des vaccins vivants contre le VRS ou en phase de développement clinique plus tardive (phase 2) avec une approche vaccinale à vecteur recombinant.
Ce sont des moments prometteurs dans la mesure où les vaccins contre le VRS et l’anticorps monoclonal très puissant à demi-vie prolongée ont progressé jusqu’à la phase de développement clinique avancée pour la prévention de l’IVR du VRS chez les nourrissons. Il y a beaucoup d’enthousiasme à l’idée que ces interventions se révèlent bien tolérées, sûres et très efficaces contre les maladies modérées à graves dues au VRS chez les nourrissons en bonne santé. En outre, ces produits, s’ils sont autorisés par les organismes de réglementation, devront être rendus abordables et avec un accès équitable à la communauté mondiale pour la prévention de la mortalité et de la morbidité liées au VRS chez les nourrissons.
Schuster : Le VRS est une cause majeure de maladie respiratoire aiguë médicalement suivie chez les enfants et les adultes âgés de plus de 65 ans, et le virus circule chaque année. La primo-infection survient généralement chez les nourrissons et les jeunes enfants, mais la réinfection peut se produire tout au long de la vie et les adultes sont également à risque de morbidité et de mortalité liées au VRS. Le VRS est une cible bien adaptée au développement de vaccins en raison des épidémies annuelles, de la réinfection tout au long de la vie et de la morbidité et de la mortalité élevées chez un large éventail d’hôtes, notamment les jeunes enfants et les adultes plus âgés. De nombreux vaccins font actuellement l’objet d’essais expérimentaux.
L’impact le plus important de la maladie à VRS se produit chez les jeunes enfants. Chez les enfants de moins de 5 ans, le VRS provoque chaque année plus de 2 millions de consultations externes et plus de 57 000 hospitalisations. La majorité des enfants infectés en consultation externe et hospitalisés sont âgés de moins de 24 mois, avec un taux d’hospitalisation moyen de 5,2 pour 1 000 enfants. La plupart des enfants hospitalisés pour une infection par le VRS (66 % à 79 %) étaient auparavant en bonne santé, ce qui donne à penser qu’un vaccin efficace serait probablement largement bénéfique pour tous les jeunes nourrissons, en plus des nourrissons à haut risque, comme ceux qui sont prématurés ou atteints de maladies cardiopulmonaires sous-jacentes. Cependant, la vaccination devrait commencer tôt dans la petite enfance pour fournir une protection optimale aux jeunes nourrissons.
La vaccination maternelle est une stratégie alternative axée sur la protection des plus jeunes nourrissons. Les enfants de moins de 6 mois ont le taux le plus élevé d’hospitalisations (17 pour 1 000 enfants), et les taux d’hospitalisation continuent d’augmenter à mesure que l’âge diminue. Les taux d’hospitalisation les plus élevés sont enregistrés chez les enfants âgés de moins d’un mois – une population qui ne bénéficierait pas de la vaccination des nourrissons mais qui pourrait bénéficier de la vaccination des mères. L’anticorps contre le VRS est efficacement transféré de la mère au nourrisson par voie transplacentaire après l’infection maternelle, de sorte que l’immunité passive de l’immunisation maternelle contre le VRS, similaire à l’immunisation maternelle contre la coqueluche, peut protéger les nourrissons qui sont trop jeunes pour recevoir une série de vaccins contre le VRS. En outre, le VRS est l’une des principales causes d’infection aiguë fébrile des voies respiratoires inférieures chez les femmes enceintes. Par conséquent, l’immunisation maternelle pourrait être une stratégie bénéfique en fournissant une immunité à la fois active et passive, à la mère et au nourrisson respectivement.
Bien que le VRS soit généralement considéré comme une maladie infantile, les adultes présentent des taux élevés de morbidité et de mortalité, avec 177 000 hospitalisations et 14 000 décès par an chez les adultes âgés de 65 ans ou plus. Chez les adultes âgés et à haut risque, la charge de morbidité chez les patients hospitalisés rivalise avec la grippe A ; dans une grande cohorte, 15 % des patients infectés par le VRS ont nécessité des soins intensifs et 8 % sont décédés. Ainsi, les adultes âgés et à haut risque restent un autre groupe qui pourrait bénéficier d’un vaccin contre le VRS.
C’est une période passionnante dans le domaine du VRS. Avec de nombreux nouveaux vaccins en cours de développement, nous nous rapprochons d’un agent efficace contre cette maladie. Cependant, d’autres études épidémiologiques sont nécessaires pour déterminer les populations cibles optimales pour ces mesures préventives.
Williams : La maladie la plus grave résultant du VRS survient chez les très jeunes nourrissons et les enfants à haut risque, tels que ceux qui sont nés prématurément ou qui ont de l’asthme ou une maladie cardiaque, les adultes de plus de 65 ans qui peuvent avoir des conditions de santé sous-jacentes et les patients immunodéprimés.
Il existe plusieurs populations de patients différentes qui souffrent de maladies graves et mortelles liées au VRS, mais une partie du défi est qu’un seul type de vaccin ne peut pas protéger tous ces différents groupes en raison de réponses immunitaires différentes.
L’âge maximal d’hospitalisation pour VRS de nourrissons autrement en bonne santé aux États-Unis se situe autour de 2 à 3 mois. Ces nourrissons seraient un groupe clé à protéger. La meilleure approche est probablement la vaccination maternelle, comme cela se fait pour le tétanos et la coqueluche. Dans ces cas, on n’immunise pas les bébés, on immunise les mères pendant la grossesse.
Les nourrissons plus âgés et les enfants présentant des facteurs de risque, notamment des maladies cardiaques et pulmonaires, des cardiopathies congénitales, de l’asthme et de la mucoviscidose, pourraient recevoir différents vaccins plus tard au cours de la première année de vie. Ce groupe commencerait les vaccinations entre 2 et 6 mois.
L’autre grand groupe à risque qui devrait être la cible d’un vaccin sont les adultes plus âgés avec des problèmes de santé sous-jacents comme l’emphysème et les maladies cardiaques. Il s’agit d’un groupe en croissance, car les baby-boomers prennent leur retraite et nous avons de plus en plus de personnes âgées.
Bien que différents vaccins puissent être nécessaires pour ces différents groupes, il existe des précédents. Un exemple est le vaccin contre le zona pour les adultes plus âgés qui a été commercialisé pendant plusieurs années. Il s’agit essentiellement d’une version plus puissante du vaccin contre la varicelle de l’enfance.
Il est probable que le vaccin pour les adultes âgés soit différent de celui qui serait développé pour les enfants et il est tout à fait possible qu’il y ait deux ou trois vaccins différents.
Pour protéger les plus jeunes nourrissons, il faut un vaccin qui puisse être utilisé en fin de grossesse. La sécurité est extrêmement importante en raison de la grossesse. Les vaccins vivants ne sont généralement pas utilisés chez les femmes enceintes.
Cependant, chez les nourrissons plus âgés ou les adultes, un vaccin vivant pourrait être plus efficace qu’un vaccin non vivant ou un vaccin tué.
Les adultes plus âgés pourraient avoir besoin d’un vaccin plus puissant et plus fort que les nourrissons et les enfants plus jeunes, comme pour le vaccin contre le zona. L’autre défi dans le développement d’un vaccin pour les adultes plus âgés est que cette population a été infectée par le VRS tout au long de sa vie, il y a donc une certaine immunité développée mais pas nécessairement suffisante pour les protéger. Cela pourrait affecter le développement d’un vaccin pour cette population.
En résumé, les principaux groupes cibles du vaccin contre le VRS ont des réponses immunitaires et des préoccupations de sécurité significativement différentes ; par conséquent, il est probable que deux ou trois vaccins et stratégies de vaccination différents soient nécessaires.
Plusieurs sociétés mènent actuellement des essais de vaccins, dont plusieurs en phase 1 et 2 et au moins un en phase 3 de développement. Il est possible qu’un vaccin homologué soit sur le marché d’ici 5 ans, mais il est probable qu’un vaccin soit disponible d’ici 10 ans
Wright : Qui doit être ciblé ? Cela dépend de la formulation finale du vaccin réussi. Nous n’avons pas de vaccins dont l’efficacité a été prouvée à ce jour.
Pour une stratégie vaccinale universelle, plusieurs scénarios sont à l’étude. L’un est l’immunisation de la mère seule. Un autre est l’immunisation du nourrisson, et un troisième est une immunisation combinée de la mère et du nourrisson.
Une stratégie pourrait être l’immunisation maternelle seule pour essayer d’augmenter le niveau d’anticorps chez le nourrisson après la naissance et prévenir des maladies plus graves. La seconde serait d’immuniser directement les nourrissons à un âge assez jeune, car la plupart des hospitalisations pour le VRS se produisent dans les 6 premiers mois de la vie, et beaucoup d’entre elles dans les 3 premiers mois de la vie.
La troisième serait de combiner l’immunisation de la mère et du nourrisson, dans laquelle une mère serait immunisée au troisième trimestre de la grossesse de sorte que son niveau d’anticorps au moment de la naissance serait, à son tour, transféré au nourrisson à travers le placenta. Le taux d’anticorps du nourrisson serait plus élevé au cours des deux premiers mois de sa vie, ce qui est censé le protéger contre les maladies plus graves liées au VRS. Un vaccin serait ensuite administré aux nourrissons pour renforcer encore leur immunité.
La stratégie vaccinale universelle serait basée sur l’approche la plus efficace.
Il pourrait y avoir de la place pour plus d’un vaccin ou d’une stratégie, mais en fin de compte, l’une de ces stratégies vaccinales serait prouvée comme étant la plus efficace. Et cela deviendrait l’approche vaccinale de choix.
Il faudra probablement attendre au moins 10 ans avant que nous ayons un vaccin homologué et utilisé régulièrement. Nous apprendrons bien plus tôt si l’une de ces approches vaccinales sera vraiment efficace. Mais les étapes suivantes, y compris les essais à plus grande échelle pour déterminer la sécurité et la capacité de fabrication aux États-Unis et peut-être dans le monde entier, prendront du temps.
Parce que la maladie du VRS est presque universelle chez les jeunes enfants, avec environ 50 % des enfants infectés au cours de la première année de vie, un nombre très important d’entre eux présentent la maladie de l’une des trois façons suivantes. Ils nécessitent une visite de leur pédiatre, ils viennent aux urgences ou ils sont hospitalisés.
C’est une maladie qui, de manière assez prévisible, survient de manière très saisonnière, pendant les mois d’hiver aux États-Unis. Ailleurs dans le monde, la saison du VRS peut varier. Il existe des facteurs de risque reconnus, notamment la prématurité et les maladies cardiovasculaires sous-jacentes qui influencent le risque de maladie plus grave.
Bien que le VRS ne soit pas une cause courante de mortalité aux États-Unis, il représente un fardeau économique et médical substantiel sur la base de la fréquence de la maladie.
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ClinicalTrials.gov. Identifiant : NCT02878330. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02878330. Consulté le 29 août 2018.
Disclosures: Piedra déclare avoir reçu une subvention et avoir été conseiller scientifique pour Novavax ; avoir reçu une subvention de Janssen ; être membre du conseil de surveillance des données et de la sécurité de Pfizer ; avoir été conseiller scientifique pour AstraZeneca et Sanofi-Pasteur ; et avoir été conseiller pour Merck. Mme Schuster indique qu’elle s’attend à recevoir un soutien à la recherche pour les essais cliniques liés au VRS de la part de Janssen et de Merck. Williams déclare être membre du conseil consultatif scientifique de Quidel Corporation et faire partie d’un comité indépendant de surveillance des données pour GlaxoSmithKline. Wright rapporte avoir été consultant au sein des conseils scientifiques de plusieurs sociétés travaillant au développement d’un vaccin contre le VRS, dont GlaxoSmithKline et Sanofi Pasteur.
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