La différenciation du TH de la MGD est importante pour trois raisons. Premièrement, une gonadectomie bilatérale est recommandée dès que possible chez tous les individus atteints de MGD contenant du matériel du chromosome Y. Il n’y a aucun avantage à retarder la chirurgie parce qu’environ un tiers des patients atteints de MGD développent un gonadoblastome entre la première et la quatrième décennie de leur vie (3) et parce que 30 % des gonadoblastomes sont dépassés par des tumeurs germinales plus malignes, comme le germinome, la tumeur du sinus endodermique, le tératome immature, le carcinome embryonnaire ou le choriocarcinome (2, 3). Chez TH, cependant, seule l’ablation de la gonade opposée du sexe assigné et une biopsie du tissu gonadique restant pour une évaluation histologique peuvent être appropriées. Deuxièmement, l’assignation du sexe est essentielle pour le traitement des patients atteints de TH, car ces patients ne possèdent généralement pas d’autres malformations du développement, et donc des fonctions sexuelles et reproductives normales peuvent être obtenues par une gestion et une assignation du sexe appropriées à un jeune âge (4). Après l’ablation de la partie testiculaire d’un ovotide, environ 38% des patients TH avec un caryotype 46,XX ont leurs règles à l’âge de 14 ans (5) ; l’ovulation (6) et la réussite de la procréation ont également été décrites (8, 9, 10, 11). En revanche, il est important que les gonadectomies bilatérales soient réalisées chez les patients atteints de MGD avant que le patient n’atteigne la puberté, non seulement pour prévenir le développement de tumeurs malignes, mais aussi pour éviter la virilisation si le patient doit être élevé comme une femme. Cependant, chez les trois patients atteints de MGD de notre étude, les gonades différenciées controlatérales ont été préservées sous un suivi clinique étroit jusqu’à la puberté des patients afin qu’ils puissent être élevés comme des hommes. Troisièmement, certains problèmes médicaux, tels que des taux d’immunoglobulines déficients, un développement osseux aberrant des structures de l’oreille interne et des anomalies cardiovasculaires et rénales, sont plus fréquents chez les patients atteints de MGD que chez les patients TH ; par conséquent, les patients atteints de MGD devraient bénéficier d’une plus grande attention médicale (1, 3).

Pour un diagnostic différentiel, les constitutions chromosomiques ne sont pas utiles. Divers types d’anomalies chromosomiques ont été décrits dans les cas de TH, comme 46,XX ; 46,XY ; 46,XX/46,XY ; 45X/46,XY ; et autres (5, 6, 7, 8, 9, 10, 11). Les cas de MGD présentent également des modifications chromosomiques hétérogènes mais sont généralement caractérisés par un caryotype 45,X/46,XY ; 45,X/47,XYY ou 46,XY (12). La pathogénie de la TH et de la MGD reste encore peu claire, mais une étude récente montre que la détermination du sexe ne provient pas d’une simple cascade hiérarchique d’actions génétiques mais d’un réseau complexe d’expression génique et d’interaction protéine-protéine dans lequel SRY, SOX9, WT1 et SF1 sont impliqués (13, 14). Dans les cas d’hermaphrodisme vrai 46,XX, le mosaïcisme avec une lignée cellulaire portant le Y à un faible niveau (15) ou l’inactivation partielle du chromosome X portant le Y qui a été formé pendant la méiose paternelle (16, 17) ont été suggérés pour expliquer le mécanisme du développement sexuel anormal. Dans les cas de MGD, les mutations dans les gènes SRY étaient généralement absentes (18) ; cependant, le mosaïcisme cytogénétique, la mutation dans les gènes en aval de SRY et le chromosome X non apparié ou incomplètement apparié ont été proposés comme mécanisme pour causer la formation défectueuse du manteau folliculaire et la dégénérescence des ovocytes (19).

Approximativement 400 000 follicules primordiaux, chacun contenant un ovocyte primaire, sont intégrés dans le stroma du cortex ovarien normal à la naissance, et les oogonies ou les cellules germinales primordiales sont généralement absentes (20, 21). Par conséquent, la présence de nombreux follicules primordiaux contenant des ovocytes primaires avec ou sans follicules en cours de maturation est considérée comme du tissu ovarien bien développé lors de l’établissement d’un diagnostic définitif de TH après la naissance et la découverte de rares follicules primordiaux est insuffisante pour parler de tissu ovarien. Des structures folliculaires plus matures, telles que le follicule primaire ou antral, peuvent être identifiées, mais elles ne sont pas absolument nécessaires pour le diagnostic de TH. Les structures primitives de type cordon sexuel comportant de nombreuses cellules germinales primordiales après la naissance ne doivent pas être confondues avec du tissu ovarien bien développé, même si elles sont incluses dans le stroma de type ovarien.

Il convient de noter que cinq des six cas de MGD dans notre étude présentaient des zones de type gonadoblastome ou de type tumeur stromale du cordon sexuel. De nombreux composants de cellules germinales étaient intimement mêlés à des éléments semblables à ceux des cordons sexuels dans le premier cas, alors que la plupart des composants de cellules germinales étaient éliminés dans le second. Des agrégats lymphoïdes dispersés avec un rare composant de cellules germinales dans le stroma de type ovarien dans un cas (cas 9) ont soulevé la possibilité d’un mécanisme immunitaire impliqué dans le processus dégénératif formant une gonade à stries. Le nombre de cellules germinales primordiales varie selon l’âge du patient au moment du diagnostic histologique, et pratiquement aucune n’est détectable au moment de la puberté (2). Par conséquent, nous avons pensé que les cellules germinales ont migré vers la crête génitale et qu’ensuite, une atrésie accélérée des cellules germinales primordiales et des cellules stromales du cordon sexuel s’est produite pour former la gonade à stries pendant la période prénatale ou postnatale précoce.

Le gonadoblastome a été nommé ainsi car il semblait récapituler le développement gonadique plus complètement que tout autre type de tumeur (22). Cependant, la taille des zones semblables au gonadoblastome ou à la tumeur des cellules de la granulosa dans nos cas était trop petite pour être diagnostiquée comme telle, et elles ne présentaient pas d’activité mitotique. De plus, ces structures présentaient des changements séquentiels de dégénérescence des cellules germinales et des cellules stromales du cordon sexuel dans le stroma de type ovarien (Fig. 3A-D).

La présence de tissu testiculaire n’inhibe pas complètement la fonction ovarienne ; par conséquent, l’aspect histologique du compartiment ovarien d’un ovotestis est généralement normal, et il peut présenter des signes d’ovulation à la puberté dans environ 50% des cas (6). D’autre part, la sécrétion de l’hormone testiculaire est inhibée par l’effet de rétroaction négative des stéroïdes ovariens par l’inhibition de la gonadotrophine (4). Dans notre étude, les compartiments testiculaires des patients atteints de TH étaient ceux de testicules prépubertaires normaux (immatures) et ne se distinguaient pas de ceux des patients atteints de MGD (Fig. 1A). Cependant, à mesure que les patients vieillissent, les compartiments testiculaires des patients atteints de TH présentent des anomalies plus fréquentes, telles que l’atrophie tubulaire, le faible développement des cellules germinales, l’hyperplasie des cellules de Leydig et la sclérose, car les gonadotrophines hypophysaires peuvent être supprimées par l’effet de rétroaction négative des stéroïdes ovariens sécrétés par le compartiment ovarien (4, 6) et parce que ces derniers sont les principaux régulateurs de la spermatogenèse dans les testicules humains. Cliniquement, la présence de tissu testiculaire fonctionnel peut être déterminée à l’aide d’un test de stimulation à l’hCG chez un adulte. Une augmentation du taux de testostérone indique la présence de cellules de Leydig fonctionnelles. Cependant, chez les jeunes enfants, le test peut ne pas refléter la fonction du tissu testiculaire normal en raison du faible développement des cellules de Leydig dans l’interstitium dans les deux conditions. Dans notre étude, des tests de stimulation à l’hCG ont été effectués chez 6 des 10 patients (trois patients TH et trois patients MGD), mais seul un patient TH a présenté un taux de testostérone élevé, suggérant la présence de cellules de Leydig fonctionnelles.

La nature des organes génitaux internes ou externes ne constitue pas la base d’un diagnostic différentiel entre TH et MGD. Chez les embryons mâles normaux, l’hormone anti-müllérienne (AMH) sécrétée par les cellules pré-Sertoli provoque une régression rapide des canaux müllériens entre la 8e et la 10e semaine (20, 21). Dans nos cas, des vestiges de la structure du canal müllérien, de l’utérus rudimentaire et des trompes de Fallope ont été identifiés dans tous les cas sauf un, à la fois dans les cas de TH et de MGD. Chez les individus atteints de TH ou de MGD, il est probable que l’AMH soit déficiente ou que les canaux paramesonéphriques ne répondent pas à l’AMH normale.

En conclusion, la différenciation entre TH et MGD dépend largement des apparences histologiques des gonades. Les caractéristiques cliniques, telles que les résultats cytogénétiques, les profils hormonaux et les systèmes de conduits internes ne semblent pas être utiles dans un diagnostic différentiel. Par conséquent, un examen approfondi de tous les tissus gonadiques réséqués ou biopsiés et l’application de critères histologiques stricts pour définir le tissu ovarien, la présence de nombreux follicules primordiaux ou en maturation contenant des ovocytes primaires lors du diagnostic définitif de TH après la naissance sont importants pour la différenciation entre les deux conditions.