… az Egészségügyi Világszervezet szerint 2008-ban az elhízás aránya 1980 óta megduplázódott. Ráadásul világszerte több mint 1,4 milliárd felnőtt (35%) volt túlsúlyos és 11% elhízott, és ezek az állapotok kezeletlenül többféle betegségtípushoz és halálhoz vezethetnek . Az elhízás okozta halálozás évente több mint 3,4 millió felnőttet érint, és a cukorbetegség (44%), a szívbetegség (23%) és a rák (akár 41%) számlájára írható. A rák tekintetében a vizsgálatok szoros összefüggést mutattak ki a túlsúly és a nyelőcső-, hasnyálmirigy-, vastagbél-, endometrium-, emlő- és veserák fokozott kockázata között . Az elhízás összefüggésbe hozható a nem alkoholos zsírmájbetegséggel (NAFLD) és a nem alkoholos steatohepa- titisszel (NASH), valamint a májrák kialakulásával is . E megfigyelésekhez járulnak hozzá a közvetlen és közvetett költségek, amelyek végső soron a nemzeti termelékenységet befolyásolják. Az elhízást a kalóriabevitel és -fogyasztás közötti egyensúlyhiány és a mozgásszegény életmód okozza. Ráadásul az elmúlt 30 évben a nyugati étrendben a napi kalóriabevitel fokozatosan emelkedett . Érdekes módon a teljes és a telített zsírsavbevitel az energiafogyasztás százalékában kifejezve csökkent az elmúlt 30 évben . Ezért a kalóriabevitel növekedése valószínűleg a magas szénhidráttartalmú étrendből ered. Ezt támasztják alá az Egyesült Államok Nemzeti Egészségügyi Statisztikai Központjának adatai, amelyek szerint 1971 és 2004 között a szénhidrátbevitel napi 67,7 grammal nőtt a férfiaknál és 62,4 grammal a nőknél. A nyugati étrendben a szénhidrátok egyik fő forrása az édesítőszerek, és az édesítőszerek fogyasztása az elmúlt 30 évben fejenként 33-ról 43 kg-ra nőtt . Ezek megtalálhatók a feldolgozott élelmiszerekben, a háztáji termékekben, a fűszerekben, az üdítőitalokban, az édességekben, a tejtermékekben és a sűrített gyümölcslevekben. Az édesítőszer-fogyasztás több mint 40%-át a fruktóz teszi ki, és a magas fruktóztartalmú kukoricaszirup (HFCS) fogyasztása 1970 és 1990 között több mint 1000%-kal nőtt. Az 1960-as évekig a szacharóz maradt a választott édesítőszer. Ebben az időben azonban a HFCS lett a preferált édesítőszer, mivel nagyobb az édesítőereje, hosszabb az eltarthatósága, alacsonyabb az ára, és képes hosszabb ideig fenntartani a nedvességet az élelmiszerekben . Például 1950 és 2000 között az üdítőital-fogyasztás évi 37,9 literről több mint 189,3 literre nőtt . A monoszacharid lehet szacharóz (50% fruktóz és 50% glükóz) vagy HFCS (55%-65% fruktóz). A HFCS-fogyasztás és az elhízás párhuzamos növekedése az elmúlt 30 évben arra engedett következtetni, hogy összefüggés van a fogyasztásuk és az emberi betegségek kialakulása között. Ebben az áttekintésben a fruktóznak a nyugati étrendben való túlzott fogyasztásából eredő ismert élettani hatásait tárgyaljuk. A fruktóz a glükóztól nagyon eltérően metabolizálódik; így metabolikus sorsa és hatásai is eltérőek. Ennek fényében a fruktóz részt vehet a súlygyarapodásból, inzulinrezisztenciából, hipertrigliceridémiából és magas vérnyomásból álló metabolikus szindróma kialakulásában, amelyek viszont a cukorbetegség , a gyulladás és a lipogenezis kialakulásával járnak együtt. A fruktóz növelheti a bél áteresztőképességét és az endotoxin felszabadulását, és befolyásolhatja a mitokondriumok működését , a proinflammatorikus citokinok felszabadulását , az inzulin jelátvitelt és a DNS-károsodást. A húgysavszintet megnövelik a magas fruktóztartalmú étrendek, amelyekről ismert, hogy hipertenziót és kardiovaszkuláris problémákat idéznek elő, vagy csökkentik a neurogenezist a hippokampuszban . A fentieken kívül a fruktózt részben felelősnek tartják a rák kialakulásáért, különösen a hepatocelluláris karcinóma (HCC) kialakulásáért. A fruktóz néhány ilyen sorsát és a fiziológiában és a betegségekben kifejtett lehetséges hatásait a következő fejezetben tárgyaljuk. Bár a glükóz és a fruktóz kémiai képlete megegyezik (C 6 H 12 O 6 ), kémiai szerkezetük abban különbözik, hogy a glükóz szénláncának 1. pozíciójából egy hemiacetálcsoportot a fruktóz 2. pozíciójában lévő hemiketálcsoportra cseréltek. Ezenkívül a glükóz egy hidrogénatomja a fruktózban lévő CH 2 OH gyökkel van helyettesítve (1. ábra). Ezek az egyszerű szerkezeti módosítások teljesen eltérő felszívódási és metabolikus tulajdonságokat eredményeznek, amelyek alapvető hatással vannak a fruktóz sejtfunkcióira és a betegségfolyamatokra . Amikor nagy mennyiségű cukor érkezik a bélbe, a diszacharidok kisebb glükóz- és fruktózegységekre hasítják. A glükóz a bélben egy nátriumfüggő glükóztranszporter segítségével szívódik fel. Ezzel szemben a fruktóz a duodenumban és a jejunumban a fruktóz-specifikus glükóz transzporter 5 (GLUT5) által szívódik fel. Ezután mindkét anyag a máj portális keringésébe kerül, ahol a máj felveszi őket, vagy a keringésen keresztül a GLUT 2 specifikus oldószerhordozó családon keresztül más szervekbe jutnak . A glükózt a glükózspecifikus inzulinfüggő transzporter GLUT4 szállítja a hepatocitákba és a legtöbb más sejttípusba. Miután a glükóz felszívódik a hepatocitákba, glikolízisen megy keresztül, amelyben a glükoki- náz a glükózt glükóz-6-foszfáttá foszforilálja, amely glikogénné alakítható, vagy tovább metabolizálható a pentóz-foszfát útvonal (PPP) vagy a glikolízis révén, hogy lipideket, aminosavakat és piruvátot, végül pedig energiát termeljen a trikarbonsav-ciklusban (TCA). Amikor a véráram glükózkoncentrációja megemelkedik, a hasnyálmirigy béta-sejtjeiből inzulin szabadul fel. Ez növeli a glükóztranszporterek sűrűségét a sejtek felszínén, hogy megkönnyítse a glükóz felvételét. Hasonlóképpen elősegíti a glikogénképződést a glükokináz transzkripciójának növelésével a szterin szabályozó elemet kötő fehérje 1c aktivitásán keresztül és a glükóz-6-foszfát foszforilációjának közvetett gátlásával a fosz- fofruktokinázon keresztül az ATP (adenozin-trifoszfát) és a citrát downstream termelésével . Ezzel szemben a fruktózt az inzulinfüggetlenül ható, fruktóz-specifikus GLUT5 transzportáló szállítja a sejtbe, amely más cukrokhoz csak korlátozott affinitással rendelkezik. A máj a fruktóz-anyagcsere fő helyszíne, és a portális fruktóz akár 70%-át is eltávolítja, a fennmaradó 30%-ot pedig más szövetek anyagcseréjére hagyja. A GLUT5 számos más szövetben is kifejeződik, többek között a vesében, a vázizomzatban, a herékben, a zsírban és az agyban . Fontos, hogy a GLUT5 nem reagál az inzulinra, így a fruktózfelvétel nem gátolt. A sejt belsejében a fruktózt a fruktokináz foszforilálja fruktóz-1-foszfáttá, majd ezt követően az aldoláz B hasítja gliceraldehid és dihidroxiaceton-foszfát formájában. Mind a gliceraldehid, mind a dihidroxyaceton-foszfát ezután glicerin-3-foszfáttá vagy gliceraldehid-3-foszfáttá alakítható. Ezek a trioszfoszfátok tovább metabolizálhatók, hogy foszfolipidek és triacilglicerin gerincét hozzák létre. A glicerin-3-foszfát acilglicerin molekulákat állíthat elő, amelyeket aztán a nagyon alacsony sűrűségű lipo- fehérje szintézishez használnak fel . A gliceraldehid-3-foszfát újra beléphet a glikolízisbe, hogy a TCA-cikluson keresztül piruvátot, acetil-CoA-t, ATP-t és citrátot termeljen. Továbbá, a citoszolikus acetil-CoA szenet biztosíthat a de novo lipogenezishez (DNL) és a hosszú láncú zsírsavakhoz, amelyek trigliceridekké észtereződnek . Jelentős, hogy a gliceraldehid-3-foszfát belépése a glikolízisbe megkerüli a glükokináz és a glükóz-6-foszfát két sebességkorlátozó lépését . Ezenkívül a fruktokináz inzulin- és citrátfüggetlen, ami lehetővé teszi a fruktokináz tartós és folyamatos aktiválódását, és nem érzékeny semmilyen negatív visszacsatolási hurokra. Ezenkívül a KHK két izoforma, a KHK A és C formájában létezik, a C a fő hepatikus izoforma, amelynek K m értéke 10-szer nagyobb, mint a glükoki- názé. A KHK ATP-t használ, és a magas fruktóz-anyagcsere miatt gyorsan kimeríti az intracelluláris ATP- és foszfátszintet, és növeli az adenozin-difoszfát (ADP) és az adenozin-monofoszfát (AMP) poolját. Érdekes módon a magas fruktóztartalmú étrenddel kapcsolatos vizsgálatokban a KHK C megemelkedik, nagyon gyorsan metabolizálja a fruktózt, és kimeríti az ATP-szinteket. Az így kialakuló magas AMP-szint ezután aktiválhatja az AMP-deamináz-1-et, hogy az AMP-t inozin-monofoszfáttá és húgysavvá alakítsa. A húgysavról ismert, hogy részt vesz a magas vérnyomás kialakulásában . A KHK A/C-null egerekkel végzett, magas zsírtartalmú, magas szacharóztartalmú diétával táplált vizsgálatok továbbá azt mutatták, hogy a kontroll vad típusú egereknél fokozott gyulladás, steatosis és fibrózis alakult ki, míg a knock-out egereknél ezek a változások nem jelentkeztek. A glükóz a poliol útvonalon keresztül könnyen átalakítható fruktózzá. Az útvonal két enzimatikus lépésből áll, ahol a glükózt az aldóz-reduktáz szorbittá és NADP+-vá, majd a szorbitál-dehidrogenáz fruktózzá metabolizálja. Így azokban az esetekben, amikor az aldóz-reduktáz nagymértékben kifejeződik vagy aktiválódik a májban, mint például a cukorbetegség során, valószínű, hogy a glükózból származó fruktóznak nem kívánt metabolikus és gyulladásos hatásai lehetnek. A …