Omalizumab: Un nuovo trattamento per la gestione dell’asma

Volume VII, Numero 1 | Gennaio/Febbraio 2004
Bridgette L. Sims, Pharm.D. Candidato

Ritorna all’Indice di Aggiornamento di Farmacoterapia

Introduzione

L’asma è una malattia cronica con tre componenti diverse: broncocostrizione, infiammazione delle vie aeree e rimodellamento delle vie aeree. I sintomi acuti sono solitamente causati da broncospasmi dovuti all’iperreattività delle vie aeree. I componenti cronici del processo infiammatorio includono cellule infiammatorie (ad esempio, basofili, cellule T, mastociti, neutrofili, eosinofili, macrofagi e cellule epiteliali), degranulazione dei mastociti, denudazione dell’epitelio e depositi di collagene nella membrana sottocutanea.1 L’infiammazione cronica provoca dispnea, affanno, tosse e oppressione toracica. Il rimodellamento delle vie aeree è un nuovo meccanismo coinvolto nella fisiopatologia dell’asma. In precedenza, si pensava che i sintomi e l’infiammazione dell’asma fossero reversibili. Tuttavia, le vie aeree si adattano e riparano in risposta all’infiammazione che può portare alla fibrosi. In alcuni pazienti asmatici, la restrizione del flusso aereo e i cambiamenti strutturali osservati nelle vie aeree secondarie all’infiammazione cronica possono essere irreversibili. Questo si traduce nell’ostruzione delle vie aeree, simile a quella osservata nella broncopneumopatia cronica ostruttiva (COPD).

Nell’asma allergica, gli anticorpi IgE si formano contro gli aeroallergeni comuni come gatti, cani, acari della polvere e muffe. Ci sono due componenti coinvolti nello sviluppo dell’asma allergica. Uno coinvolge l’atopia, che è una predisposizione genetica a una risposta IgE agli aeroallergeni. La seconda componente è la capacità di sviluppare anticorpi IgE a causa di uno squilibrio tra le citochine T-helper 1 (Th-1) e T-helper 2 (Th-2). Nell’infiammazione allergica, le citochine Th-2, che sono espresse in misura maggiore rispetto alle citochine Th-1, producono interleuchine (IL)-4, -5, -6, -9 e -13, che possono mediare l’infiammazione allergica.1,2 Quando gli asmatici atopici vengono a contatto con questi comuni aeroallergeni, le IgE vengono rilasciate e si legano a basofili e mastociti. L’attivazione dei basofili e dei mastociti stimola il rilascio di istamina, leucotrieni, fattore stimolante la colonia dei granulociti-macrofagi (GM-CSF), interferone di tipo II (IFN-γ), interleuchina (IL)-1, -2, -3, -4 e -5, e fattore di necrosi tumorale (TNF-α). Il rilascio di questi mediatori causa la contrazione della muscolatura liscia e la broncocostrizione.

L’attuale classificazione della gravità dell’asma si basa sui sintomi e sui test di funzionalità polmonare (Vedi Tabella 1), mentre l’attuale trattamento dell’asma si basa sulla gravità (Vedi Tabella 2).2,3

Tabella 1: Classificazione della gravità dell’asma

Tabella 2: Linee guida per il trattamento dell’asma

Omalizumab

La Food and Drug Administration (FDA) ha approvato omalizumab (Xolair®; Genentech/Novartis) nel giugno del 2003.

Indicazioni

Omalizumab è approvato dalla FDA per l’uso nell’asma da moderato-persistente a grave-persistente. I pazienti eleggibili per la terapia devono essere >12 anni di età, avere un test cutaneo positivo per un aeroallergene perenne (ad esempio, acari della polvere, gatti, cani e muffa), ed essere sintomatico con corticosteroidi inalati. Un uso non dichiarato di omalizumab è per il trattamento della rinite allergica, ed è anche in fase di studio per l’uso in pazienti con allergie alle arachidi.

Farmacologia e farmacocinetica

Omalizumab è un anticorpo monoclonale IgG che inibisce il legame delle IgE alla superficie di basofili e mastociti.4 Questo rimuove e disattiva le IgE libere in circolazione e qualsiasi IgE che si sia staccata dai recettori della superficie cellulare. La diminuzione e l’eliminazione delle IgE impedisce l’attivazione dei basofili e dei mastociti, prevenendo così l’iperreattività allergica mediata nella fase iniziale e finale dell’asma.5

La biodisponibilità di omalizumab è del 62% dopo somministrazione sottocutanea. Raggiunge una concentrazione di picco entro 7-8 giorni dopo la somministrazione sottocutanea e ha un’emivita di circa 26 giorni. Omalizumab viene eliminato dal fegato attraverso il sistema reticoloendoteliale.4

Selezionati studi clinici

Omalizumab è stato studiato sia in pazienti pediatrici che adulti (vedi tabelle 3 e 4). Gli studi si concentrano principalmente sulla riduzione delle esacerbazioni dell’asma, sulla capacità di diminuire o eliminare i corticosteroidi inalati e sulla capacità di aumentare la qualità della vita nei pazienti asmatici.

In molti degli studi descritti, i pazienti assumevano solo corticosteroidi inalati.6-8 In uno studio di Milgrom e colleghi (1999), i pazienti potevano usare corticosteroidi per via inalatoria o corticosteroidi sia per via inalatoria che orale.9 Non c’erano, tuttavia, studi che permettevano ai pazienti di essere trattati con ß2-agonisti a lunga durata d’azione. Le attuali linee guida per l’asma raccomandano che i pazienti con asma da moderato-persistente a grave-persistente dovrebbero essere massimizzati con corticosteroidi per via inalatoria con un ß2-agonista a lunga durata d’azione per via inalatoria o orale o teofillina. Inoltre, nell’asma grave-persistente, i corticosteroidi orali a lungo termine possono essere aggiunti per massimizzare il trattamento.2 Quindi, nessuno degli studi ha massimizzato i pazienti sugli standard attuali accettati della pratica. Poiché lo studio di Milgrom (1999) ha incluso un trattamento più simile agli standard, i suoi risultati possono essere più applicabili alla pratica.9

Tabella 3. Studi clinici pediatrici selezionati sull’omalizumab6,7

AE=Evento avverso
BDP=beclometasone dipropionato o steroide inalato equivalente
DBPC=doppio cieco, controllato con placebo, n=numero di pazienti nel gruppo di studio
OMZ=omalizumab
PAQLQ=Pediatric Asthma Quality of Life Questionnaire
QOL=Qualità della vita
RDBPC=studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo
SC=sottocutaneo

Tabella 4. Studi clinici selezionati sull’omalizumab per adulti

BDP=beclometasone dipropionato o steroide inalatorio equivalente
DBPC=doppio cieco, controllato con placebo
n=numero di pazienti nel gruppo di studio
OMZ=omalizumab
RDBPC=studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo
SC=sottocutaneo

Reazioni avverse al farmaco

Alcune delle più comuni reazioni avverse al farmaco di omalizumab includono: reazioni al sito di iniezione, infezioni virali, infezioni del tratto respiratorio superiore, sinusite, mal di testa e faringite. Ulteriori reazioni avverse al farmaco sono descritte nella Tabella 5.10,11

Tabella 5. Reported Adverse Drug Reactions of Omalizumab

Adattato da: Lexi-Drugs® online. Omalizumab monografia. Accessed 14 August 2003.
Foglio illustrativo di Omalizumab. 1 DNA Way, CA:Genentech Inc.; giugno 2003.
Food and Drug Administration Center for Biologics Evaluation and Research. Briefing document on safety BLA STN 103976/0 Rockville, MD: The Department of Health & Human Services; 2003.

Drug-Drug Interactions

Currently, there are no known drug-drug interactions with omalizumab. Durante l’indagine di omalizumab, non sono stati condotti studi formali di interazione farmacologica. Anche la valutazione dell’uso concomitante di omalizumab e dell’immunoterapia allergenica non è stata studiata.4

Gravidanza e allattamento

Omalizumab è classificato come categoria di rischio di gravidanza B.1 Un farmaco di categoria B o non ha dimostrato un rischio fetale in studi su animali e non ha studi controllati in donne in gravidanza o studi su animali hanno mostrato un effetto avverso ma l’effetto avverso nel primo trimestre non è stato confermato in studi controllati nelle donne e non c’è rischio nei trimestri successivi.12 La crescita fetale e neonatale non è stata compromessa in studi su animali. Non ci sono studi controllati che hanno valutato omalizumab in donne in gravidanza. Le molecole IgG attraversano la placenta, pertanto si raccomanda di non usare omalizumab durante la gravidanza. Omalizumab dovrebbe essere usato solo se è indispensabile per il trattamento e il beneficio supera il rischio. Poiché omalizumab è un anticorpo IgG e ci sono prove che le IgG possono passare nel latte materno, ci si può aspettare che omalizumab sia presente nel latte materno. La misura in cui omalizumab viene passato nel latte umano non è nota, quindi, non è noto se il bambino assorbirà una quantità di omalizumab che sarebbe dannoso. Gli effetti avversi di omalizumab sui neonati non sono stati determinati. L’uso di omalizumab nelle donne che allattano deve essere fatto con cautela o evitato se possibile.4

Parametri di monitoraggio

E’ importante ottenere i livelli di IgE al basale e i test di funzionalità polmonare inclusi il picco di flusso e il FEV1. I livelli di IgE non devono essere usati durante il trattamento per monitorare la risposta del paziente, poiché omalizumab e IgE formano complessi che aumentano i livelli sierici di IgE totali, e i test disponibili riportano solo i livelli totali.13 Durante il trattamento, è importante monitorare la frequenza dei sintomi del paziente insieme ai test di funzionalità polmonare. I livelli di IgE non devono essere ripetuti fino ad almeno un anno dopo l’interruzione di omalizumab, poiché i livelli di IgE totali rimangono elevati per un anno dopo l’interruzione della terapia.10

Dosaggio e somministrazione

La dose e la frequenza di omalizumab si basano sul peso corporeo in chilogrammi (kg) e sul livello sierico di IgE totali (IU/mL) ottenuto prima di iniziare il trattamento. Se si verificano grandi fluttuazioni di peso, la dose di omalizumab deve essere regolata di conseguenza. Generalmente, la dose media è compresa tra 150 e 375 mg ogni 2 o 4 settimane. Omalizumab viene somministrato per iniezione sottocutanea, con una dose massima di 150 mg per sito di iniezione. Se è necessaria una dose superiore a 150 mg, essa può essere suddivisa e somministrata in più punti di iniezione. Se è necessaria una dose superiore a 450 mg, la dose può essere divisa a metà e somministrata ogni 2 settimane invece che ogni 4 settimane. Le raccomandazioni specifiche di dosaggio sono delineate nella Tabella 6.10

Tabella 6. Dosi di Omalizumab in milligrammi somministrati ogni 2 o 4 settimane

q=ogni
Adattato da: Omalizumab foglietto illustrativo. 1 DNA Way, CA:Genentech Inc.; giugno 2003

Costo

Il prezzo medio all’ingrosso (AWP) per una fiala da 150 mg di omalizumab è di $541. Per un dosaggio ogni 4 settimane, il prezzo varia approssimativamente da $541 a $1,000 (per 150 mg e 300 mg, rispettivamente). Per un anno di trattamento con queste dosi, il costo varierà da 10.000 a 16.000 dollari. Per il dosaggio ogni 2 settimane, il prezzo varia da 800 a 1.400 dollari (per 225 mg e 375 mg, rispettivamente). Il prezzo totale per un mese di trattamento con dosaggio ogni due settimane va da 1.600 a 2.700 dollari. Per un anno di trattamento con queste dosi, il costo varia da 20.000 a 32.000 dollari.14

Sommario

Omalizumab è un nuovo agente indicato per il trattamento dell’asma allergico non controllato, da moderato-persistente a grave-persistente. Gli studi disponibili non hanno valutato l’efficacia di omalizumab in pazienti che sono stati massimizzati sulla terapia farmacologica appropriata basata sulla gravità della malattia. Gli studi devono essere condotti in pazienti con asma grave-persistente che sono ancora sintomatici con corticosteroidi inalatori ad alte dosi, un ß2-agonista a lunga durata d’azione, corticosteroidi orali a lungo termine, e anche trattamenti aggiuntivi.

Nelle popolazioni di studio valutate, ci sono stati miglioramenti in termini di diminuzione delle esacerbazioni, miglioramento della qualità della vita, e diminuzione delle dosi di corticosteroidi inalatori e orali.6-9

Al momento non è noto dove omalizumab si inserisca nelle linee guida di trattamento dell’asma; tuttavia, non è considerato un agente di prima linea nel trattamento dell’asma allergico. Dovrebbe essere riservato come agente di seconda o terza linea dopo corticosteroidi inalatori combinati e un agonista ß2 a lunga durata d’azione. Omalizumab è attualmente sotto revisione del formulario.

Ritorna all’indice di aggiornamento della farmacoterapia

1. Busse WW, Boushey HA, Buist S, Clark NM, Kelly HW, Lemanske RF, et al. National asthma education and prevention program. Rapporto del gruppo di esperti: linee guida per la diagnosi e la gestione dell’asma aggiornamento su argomenti selezionati 2002. J Allergy Clin Immunol 2002;110(5s):1A-S219.
2. National Asthma Education and Prevention Program. Rapporto del gruppo di esperti 2: Linee guida per la diagnosi e la gestione dell’asma. NIH 1997;97-4051: iii-86.
3. Kelly HW, Sorkness CA. Asma. In: Dipiro JT, Talbert RL, Yee GC, Matzke GR, Wells BG, Posey LM, et al, editors. Pharmacotherapy: a Pathophysiologic Approach 5th ed. New York: McGraw-Hill; 2002. p. 475-510.
4. Foglio illustrativo di Omalizumab. 1 DNA Way, CA:Genentech Inc.; giugno 2003.
5. Woodruff PG, Fahy JV. Asma: prevalenza, patogenesi e prospettive per nuove terapie. JAMA 2001;286(4):395-398.
6. Milgrom H, Berger W, Nayak A, Gupta N, Pollard S, McAlary M, et al. Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab). Pediatria 2001;108(2):e36.
7. Lemanske RF, Nayak A, McAlary M, Everhard F, Fowler-Taylor A, Gupta N. Omalizumab migliora la qualità della vita legata all’asma nei bambini con asma allergica. Pediatrics 2002;110(5):e55.
8. Busse W, Corren J, Lanier BQ, McAlary M, Fowler-Taylor A, Cioppa GD, et al. Omalizumab, anticorpo monoclonale ricombinante umanizzato anti-IgE, per il trattamento dell’asma allergico grave. J Allerg Clin Immunol 2001;108(2):184-190.
9. Milgrom H, Fick RB, Su JQ, Reimann JD, Bush RK, Watrous ML, et al. Trattamento dell’asma allergica con anticorpo monoclonale anti-IgE. N Engl J Med 1999;341(26):1966-1973.
10. Lexi-Drugs® online. Omalizumab monografia. Accessed 14 Aug 2003.
11. Food and Drug Administration Center for Biologics Evaluation and Research. Briefing document on safety BLASTN 103976/0. Rockville, MD: The Department of Health & Human Services; 2003.
12. Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ, editors. A reference guide to fetal and neonatal risk drugs in pregnancy and lactation 6th ed. Filadelfia: Lippincott Williams & Wilkins; 2002. p. v11-xxiv.
13. Rambasek TE, Lang DM, Kavuru MS. Omalizumab: dove si inserisce nell’attuale gestione dell’asma? Cleve Clin J Med 2004;71:251-61.
14. Xolair®. Grossista Cardinal, Inc. Accessed 22 Aug 2003.