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What Are the Effects of Alcohol Use During Pregnancy?
Miguel del Campo, MD, PhD, Kenneth Lyons Jones, MD, Division of Dysmorphology and Teratology, Department of Pediatrics, University of California, San Diego, USA
I potenziali effetti nocivi dell’alcol in gravidanza sono stati menzionati in più occasioni nel corso della storia. Aristotele ha suggerito che l’alcol non dovrebbe essere usato in gravidanza con la seguente ammonizione: “Le donne sciocche, ubriache e con il cervello di lepre, spesso danno alla luce bambini simili a loro, morosi e languidi”. L’epidemia di Gin a Londra nel 1700 rese abbastanza evidente la debolezza e il comportamento anomalo dei bambini nati da madri alcolizzate, oltre a dimostrare un aumento della mortalità fetale e infantile. Tuttavia, non sono mai state proposte caratteristiche diagnostiche specifiche, né sono state suggerite raccomandazioni mediche che potessero portare alla prevenzione degli effetti deleteri dell’alcol sullo sviluppo fetale
La sindrome fetale dell’alcol
Il termine sindrome fetale dell’alcol (FAS) fu stabilito da Jones e Smith nel 1973. Il clinico francese Paul Lemoine aveva descritto un grande gruppo di bambini affetti da esposizione all’alcol in gravidanza nel 1968. Entrambe le pubblicazioni identificarono un modello comune di deficit di crescita e caratteristiche dismorfiche e proposero criteri diagnostici. Nei casi riportati c’erano caratteristiche fisiche e oculari anormali così come deficit neurologici, cognitivi e comportamentali.
Dalla sua definizione, le caratteristiche fisiche sono state il segno distintivo per il riconoscimento della FAS. Inoltre, il modello delle caratteristiche fisiche della FAS è oggi considerato abbastanza specifico in modo che una diagnosi di FAS possa essere stabilita anche in assenza di conferma dell’esposizione prenatale all’alcol (PAE). Il modello nella FAS include deficit di crescita (altezza e/o peso ≤10%), microcefalia (circonferenza della testa (occipito-frontale) ≤10%), e almeno 2 delle 3 caratteristiche facciali (fessure palpebrali corte sotto il 10° centile un filtrone liscio, e un bordo vermiglio stretto e mal formato del labbro superiore) (Figura 1). Inoltre, altre caratteristiche dismorfiche note per verificarsi più frequentemente nei pazienti con PAE includono la ptosi delle palpebre, le pieghe epicantali, l’ipoplasia della faccia centrale, un naso corto invertito, un lungo filetrum, orecchie anormalmente a forma di “binario ferroviario”, pieghe anomale delle mani, in particolare la piega a bastone da hockey (Figura 2), estensione limitata delle dita (camptodattili), pronosupinazione incompleta dei gomiti e contratture in altre articolazioni.
Figura 1. I volti della FASD. A. Fessure palpebrali corte, pilastri del filatterio normali, vermiglio stretto e lineare, ipoplasia della metà del viso. B. Ipertelorismo apparente con misure normali a causa delle fessure palpebrali molto corte. Pieghe epicantali prominenti, ptosi bilaterale. C. Ipoplasia della metà della faccia e orecchie a binario. D. Lieve ptosi, naso corto anteverso con lungo filtrino liscio, labbra carnose. E e F. Vista frontale e laterale del filtrino liscio e del bordo vermiglio lineare del labbro superiore che ha perso la caratteristica configurazione ad arco di Cupido. Ipoplasia della faccia centrale.
Figura 2. Le mani della FASD. A. Piega a bastone da hockey, piega palmare trasversale prossimale assente, piega thenar normale. B. Piega a bastone da hockey, piega palmare trasversale prossimale assente, piega interfalangea prossimale del 5° dito assente, limitazione all’estensione del 4° e 5° dito che indica lieve camptodattilia C. Clinodattilia del 5° dito D. Camptodattilia del 4° dito. E. Camptodattilia bilaterale del 5° dito. e F. Camptodattilia delle dita 3-4 e 5.
Una corretta valutazione delle caratteristiche dismorfiche nella FAS è parte di un attento esame fisico volto anche a differenziare la FAS da altre condizioni genetiche e teratogene. Poiché la diagnosi dipende spesso dalla valutazione delle caratteristiche dismorfiche, questa dovrebbe essere il più accurata possibile. La misurazione della più grande circonferenza occipito-frontale, così come l’uso del righello all’angolo corretto per la misurazione delle fessure palpebrali sarà essenziale. Inoltre, la valutazione dei punteggi del filtrino e del labbro superiore dovrebbe essere fatta con l’aiuto di una guida del labbro/filtro, specifica per il gruppo etnico più vicino, se disponibile (Figura 3). Ma la maggior parte delle caratteristiche sono un po’ soggettive, soprattutto per i non esperti. Un buon metodo per migliorare il riconoscimento è quello di avere immagini al capezzale con chiari casi positivi per queste caratteristiche.
Figura 3. Guida del labbro filtrale per la razza nera sudafricana e per i caucasici statunitensi. In entrambe le guide, la prominenza dei pilastri del philtrum è persa da 1-5, che può essere meglio apprezzata su una vista 450. Solo i punteggi 4 e 5 sono utilizzati per la diagnosi di FAS, questi rappresentano una completa assenza dei pilastri (5) o pilastri molto deboli o incompletamente visibili (4). Per il bordo vermiglio del labbro superiore, la forma ad arco di Cupido è persa (5) o molto sottosviluppata (4), e il bordo vermiglio diventa lineare. Il labbro superiore è molto più sottile nei caucasici, un fatto che dovrebbe essere preso in considerazione con l’uso di guide del labbro-filtro specifiche per razza. Per gentile concessione del Prof. Eugene Hoyme, Università dell’Arizona)
(Hoyme D.B. et al., 2010) (Hoyme et al., 2016)
I disturbi dello spettro alcolico fetale
Molti pazienti affetti da esposizione alcolica prenatale non hanno tutte le caratteristiche fisiche della FAS. I disordini dello spettro alcolico fetale (FASD) sono un termine ombrello per l’intero spettro di difetti derivanti dalla PAE. Il termine è stato inizialmente stabilito dall’Institute of Medicine della National Academy of Science nel 1996 per includere tutte le caratteristiche viste nei bambini affetti da PAE; anni dopo è stato chiarito da Hoyme et al. nel 2005 e nuovamente rivisto nel 2016. Altri sistemi diagnostici, come le linee guida canadesi e il codice a 4 cifre, stabiliscono categorie diagnostiche simili con alcune differenze nei dettagli per ogni categoria.
Nella FAS, la microcefalia riflette un danno strutturale al cervello. I risultati della risonanza magnetica mostrano una diminuzione del volume del cervello e una scarsa rotazione, un corpo calloso anormale o assente e un cervelletto piccolo. Inoltre, il danno funzionale del cervello può diventare evidente come convulsioni o EEG anormale oltre alla presenza di un fenotipo neurocomportamentale caratteristico. La FAS parziale (pFAS) identifica i casi in cui sono presenti deficit di crescita o microcefalia e altre forme di danno cerebrale, ma non entrambi, insieme alle caratteristiche dismorfiche. Malformazioni maggiori possono anche verificarsi come conseguenza della PAE, in particolare difetti cardiaci, renali e oculari. L’ipoplasia del nervo ottico e gli errori di rifrazione sono particolarmente problematici per alcuni di questi bambini, che dovrebbero tutti avere valutazioni oftalmologiche. In presenza di PAE confermato, gli individui con questi difetti sarà data una diagnosi di difetti di nascita alcol-correlati (ARBD).
Il gruppo più grande di individui con FASD, tuttavia, hanno differenze cognitive e comportamentali senza caratteristiche riconoscibili di FAS. In questi casi, la conferma della PAE è necessaria per una diagnosi. Questa categoria diagnostica è chiamata disturbi del neurosviluppo legati all’alcol (ARND) nella maggior parte dei criteri diagnostici ed è in qualche modo equivalente a una nuova categoria diagnostica inclusa nel DSM-5 chiamata disturbo neurocomportamentale associato all’esposizione prenatale all’alcol (ND-PAE). Le definizioni di ARND o ND-PAE sono basate su modelli di differenze neurocomportamentali valutate attraverso test neuropsicologici completi. Questi modelli includono la disabilità intellettuale (QI <70) solo in un sottoinsieme di pazienti. La maggior parte dei pazienti ha altre difficoltà di apprendimento, abilità visive spaziali compromesse e/o scarse funzioni esecutive. Questi pazienti hanno spesso un’intelligenza nella gamma normale, ma deficit specifici di apprendimento renderanno difficile per loro avere successo nelle classi tradizionali a scuola, così come capire e giudicare le situazioni nella vita quotidiana, o mettere in pratica i concetti che sono stati insegnati. Inoltre, il profilo neuropsicologico include un disturbo dell’umore/comportamento con scarsa attenzione, scoppi d’ira, scarso controllo degli impulsi che riflettono una scarsa autoregolazione del loro comportamento. Infine, mostrano deficit nella comunicazione, nell’interazione e nelle abilità sociali, e difficoltà nelle abilità motorie, tutte caratteristiche che riflettono uno scarso funzionamento adattivo. Tutte queste caratteristiche di apprendimento e di comportamento spesso si traducono in disabilità secondarie, tra cui una maggiore dipendenza dai membri della famiglia e da chi si prende cura di loro, isolamento sociale, dipendenza da droghe e alcol, e un aumento dei conflitti con il sistema legale.
Prove sperimentali di teratogenesi da alcol
Decenni di ricerca hanno determinato che il danno cerebrale nella FASD è complesso e multidimensionale. I primi studi sugli animali hanno rivelato che lo sviluppo del viso e del cervello sono intimamente correlati, poiché il cervello fornisce input strutturali, cellulari e molecolari che guidano lo sviluppo del viso. Gli studi sul topo, iniziati subito dopo l’identificazione della FAS negli esseri umani, hanno fornito la prima prova sperimentale che sia il cervello che le anomalie cranio-facciali derivano dall’esposizione prenatale all’alcol e che i difetti nel topo sono simili a quelli visti negli esseri umani (Figura 4). Cambiamenti sorprendenti appaiono nel cervello in via di sviluppo nel neuroectoderma rostrale, portando ad un ridotto sviluppo della placca neurale e dei suoi derivati, che rappresentano le malformazioni craniofacciali. Queste cellule hanno origine dalla cresta neurale anteriore (ANR) al confine rostrale del proencefalo. Oltre all’ANR, sono interessati anche la cresta neurale, i placodi epibranchiali e i placodi ottici. Un sottosviluppo dei processi nasali mediali porta al naso corto, alla levigatezza del filtrino e al sottosviluppo del labbro superiore nella FAS. Pertanto, negli individui con FAS, il viso riflette in qualche modo il grado di danno cerebrale.
Figura 4. Un bambino con la sindrome alcolica fetale (FAS; a), un topo fetale affetto da alcol (b), e un topo fetale normale di stadio comparabile (c) sono mostrati. Microcefalia, piccole aperture degli occhi, un lungo filtrone liscio sono visti nel bambino e nel topo esposto. I tratti facciali caratteristici della FAS sono stati indotti nel topo dal trattamento materno con alcol solo il giorno gestazionale 7, quando l’embrione del topo è in uno stadio corrispondente a quello degli esseri umani nella 3a settimana. Modificato da Sulik et al. 1981. Per gentile concessione del Prof. Kathie Sulik, University of North Carolina-Chapel Hill.
Oltre alla tossicità cellulare diretta dell’etanolo e del suo metabolita acetaldeide, l’alcol aumenta lo stress ossidativo e porta ad alterazioni nell’imprinting epigenetico, nell’espressione genica e nella generazione di metaboliti cellulari anomali. L’alcol colpisce diversi percorsi genetici, l’omeostasi del colesterolo, la segnalazione dei neurotrasmettitori e ha effetti distruttivi sul citoscheletro. Nessun meccanismo singolo o semplice è responsabile dei danni, e le prove della ricerca su come l’alcol provoca danni al cervello suggeriscono potenziali obiettivi terapeutici per modificare o invertire alcuni degli effetti deleteri dell’alcol nelle cellule cerebrali.
FASD è una condizione prevalente e completamente prevenibile
FASD è la principale causa di deficit cognitivi e comportamentali in tutto il mondo ed è completamente prevenibile. Gli studi di prevalenza hanno indicato che le FASD sono frequenti in tutti i paesi, nelle popolazioni di tutti i gruppi etnici e a tutti i livelli socioeconomici. Gli studi negli Stati Uniti hanno rivelato che fino al 2-5% dei bambini in età scolare possono essere nello spettro FASD. In popolazioni ad alto rischio ben studiate in Sudafrica, per esempio, più del 10% dei bambini hanno FASD. Livelli più alti di assunzione di alcool, così come il binge drinking, sono i principali fattori di rischio che il bambino sia gravemente colpito, ma né la ricerca animale né quella umana possono garantire che ci sia un minimo di sicurezza per l’alcool in gravidanza. Inoltre, un periodo critico per i danni cerebrali maggiori è il primo trimestre di gravidanza, che spesso precede il riconoscimento della gravidanza. Pertanto, tutte le principali società scientifiche stanno ora raccomandando di astenersi dal consumo di alcol in gravidanza o anche quando si pianifica una gravidanza.
La diagnosi precoce di FASD è di importanza critica per la comunità medica e la società in generale. L’intervento precoce e le terapie infantili sono strumenti terapeutici importanti per migliorare la vita di questi bambini. Tuttavia, una componente fondamentale associata alla diagnosi di FAS, è lo stigma personale, familiare, sociale e medico, che spesso preclude la valutazione corretta e di routine del consumo di bevande alcoliche durante la gravidanza, la diagnosi dei pazienti e l’iscrizione alle terapie precoci. Diversi interventi hanno dimostrato di funzionare per questi bambini, e sono in corso molti studi per nuovi approcci. La valutazione precoce e corretta di questi bambini può aiutare a migliorare la loro vita e quella delle loro famiglie.
I numeri del consumo di alcol in gravidanza sono alti e non sembrano diminuire. Pertanto, dovrebbero essere fatti continui sforzi per promuovere la consapevolezza e attuare strategie di prevenzione primaria, con l’obiettivo di eliminare questo problema di salute significativo e costoso.
Lettura consigliata
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