疫学

重症患者における急性腎不全(ARF)の発生率は、使用する定義や調査対象者によって異なりますが、30~50%の範囲です1。敗血症とその最も重症の症状である敗血症性ショックは集中治療室(ICU)でのARF発生の主因で、全体の50%まで占めています2。 敗血症による死亡率は依然として高く、特にARFのような臓器機能障害(死亡率20-35%)や血行動態の変化がある場合(平均死亡率60%)は、その傾向が顕著です。 敗血症におけるARFの発症は、患者の死亡率を増加させる独立した危険因子です2。この点に関して、スペインのICU43施設を対象としたFRAMI試験では、重症患者におけるARFの出現が死亡率の増加と独立して関連しており、オッズ比(OR)は2.51でした3

定義

最近まで、敗血症におけるARFについて合意に基づいた明確な定義は存在しませんでした。 ADQI(Acute Dialysis Quality Initiative)グループは、コンセンサスに基づく診断分類を提案し、臨床医から好評を得て、この分野の研究活動の標準化を可能にした4)。 糸球体濾過量(GF)および尿流量(UF)の低下により、患者をリスク(R)、損傷(I)、不全(F)、損失(L)、末期腎不全(E)の5つのカテゴリーに分類し(最も分類が悪くなる基準を選択)、それぞれの患者を評価する。 敗血症におけるARFは、敗血症の基準を満たし5、RIFLE基準の一部を満たし、造影剤や腎毒性薬剤の使用などARFを説明できる他の条件や原因がないすべての患者で診断される。

表1.
カテゴリー GF criteria UF criteria
Risk Creatinine×1.0.5または UF0.5ml/kg/h×6h 高感度高特異度
GF 減少 >25%
損傷 クレアチニン×2 または UF0.5ml/kg/h×12h
GF 減少>50%
失敗 クレアチニン×3 or UF0.3ml/kg/h×24hまたは無尿×12h
GF 減少>75%または
ARF over CRF: クレアチニン >4mg/dl with acute ≧ 0.5mg/dl
損失 持続性ARF=完全な腎機能低下 >4 weeks
ESKD (CRF) 終末期段階腎不全(>3ヶ月)

GF: glomerular filtrate; UF: urinary flow; ARF: acute renal failure; CRF: chronic renal failure; ESKD: end-stage kidney disease.

RIFLE分類は多くの研究によって検証されている。 大学病院に入院した患者20,126人を対象とした研究では、被験者の10%、5%、3.5%がそれぞれRIFLE分類のR、I、Fの最高得点に達していた。 6 ICUに入院した41,972人の患者を対象とした別の研究では、ARFの発生率は35.8%と報告されています。 ARFのない群での死亡率は8.4%であったのに対し、クラスR、I、Fの急性腎不全を持つ群ではそれぞれ20.9%、45.6%、56.8%でありました。 どのカテゴリーでもARFの存在は独立した死亡リスク因子であることがわかった。

感度向上を目的として,RIFLE基準はAcute Kidney Injury Network(AKIN)グループによって修正され,ARFは血清クレアチニン0以上の上昇と定義された。ARFの基準として尿量は維持されたが、糸球体濾過量とRIFLEのLおよびEスコアは除外された。 AKINはRIFLEとは対照的に、ARFの診断を確定するために48時間間隔で2回のクレアチニン測定を必要とする。

Table 2.

AKIN criteria for classifying acute renalunction dysfunction.

カテゴリー 血清クレアチニン基準 尿流量基準
1 Serum creatinine ≥0.3mg/dl または UF0.5ml/kg/h×>6h
≧150-200% (1.0%)
≧150-200% (1.5-2倍)ベースライン比
2 血清クレアチニン>200-300%(>2-3倍)ベースライン比 UF0.5ml/kg/h×>12h
3 Serum creatinine >300% (>3 times) from baseline levela or serum creatinine ≥4.0.0mg/dlで鋭敏 UF0.3ml/kg/h×>24h or 無尿×12h

患者を分類するには一つの基準(クレアチニンまたはUF)のみを満たす必要があります。 腎代替療法(RRT)を受けている人は、RRT開始時のステージとは無関係に、カテゴリー3に分類されます。

a

AKIN では、48時間間隔で2回のクレアチニン測定(1回目はベースライン値)を行う必要があります。

心臓手術8やICUに入院した患者において、RIFLEとAKINを比較した著者もいる9。 一般に、死亡率はどちらの方法でも同等であり、ARFの重症度とともに増加する傾向があることから、急性腎障害が患者の死亡率と相関していることが確認されている。

発症メカニズム

敗血症におけるARF発症に関わるメカニズムの研究は、このプロセスに関わるリスクとそのしばしば不可逆な性質、および腎の微小循環流量の測定が不可能なことから、ヒトでの組織学的研究がほとんどないことが制限要因になっている。

敗血症における腎血流

敗血症患者における古典的な見解は、ARFの基礎となる主要なメカニズムは虚血または低灌流であり、腎血流(RBF)の低下と腎血管収縮が敗血症の特徴的事象であると示唆するものであった。 さらに、敗血症におけるARFの管理に対する主な介入は、すでに蘇生した患者に対する容量補充10と、ドーパミンやフェノルダパムなどの腎血管拡張剤の使用ですが、これらの有用性を示す証拠はほとんどありません11。

事実上、血管拡張(病的血管拡張)や毛細血管漏出による絶対的・相対的な血液量減少、心筋機能障害、酸素化障害などの敗血症に固有の生理的過程は、主に初期段階または心源性ショックを伴う敗血症において、酸素輸送の減少がARFの関連メカニズムである可能性を示唆しています。 しかし、敗血症におけるARFの虚血性病因を示唆する研究の多くは、虚血・再灌流動物モデルに由来している12,13。これらのモデルは、高い心拍出量(CO)と低い末梢抵抗を特徴とする蘇生敗血症の古典的生理病理と一致しない

ヒト敗血症のRBF研究は、継続的に測定することが困難であるため複雑なものである。 敗血症の動物における研究では、RBFに関連して矛盾した結果が得られている。 いくつかの研究では、敗血症の初期段階、あるいはエンドトキシンのボーラス投与後、RBFは減少することが示されている。14,15 これらのエンドトキシン血症モデルは、真の敗血症では見られない初期の炎症性状態を誘発し、炎症メディエータの増加は、前述のモデルのように爆発的ではなく、緩やかである16。 最近の研究では、正常な状態では、腎臓の酸素運搬よりも糸球体濾過の方が重要であるため、腎臓の代謝に必要な量の数倍もの腎臓の血流量があるという事実が明らかにされている。 これらの研究は、蘇生した敗血症、すなわち正常または高い心拍出量と全身血管拡張が特徴的に観察される場合、RBFは正常または増加さえすることを示している17、18。ブタの高動的敗血症モデルを含む研究では、RBFは一般的に増加し、特に腎髄質に向かって増加することがわかった19。 敗血症とARFに関する160の実験的研究の系統的レビューでは、敗血症におけるRBFの正常性の主要な決定因子は、心拍出量(CO)であることが判明した。 COが高いか正常であれば、RBFは維持され、COが低い場合、すなわち、蘇生していない敗血症や心原性ショックを伴う敗血症では、RBFが低くなります。

したがって、腎の低灌流が非蘇生敗血症のような低流量状態で役割を果たすかもしれないとしても、最近の研究では、敗血症に特徴的な高動的状態が確立されると、低灌流や腎の虚血は関連したメカニズムではないことが示されている17

敗血症の腎組織学

敗血症で観察される腎組織学的変化は少なく、非特異的である15。 ある系統的レビューでは、184人の患者のうち、急性尿細管壊死(ATN)の証拠を示したのはわずか22%であり、既存の実験およびヒト臨床証拠は、ATNが敗血症性ARFに特徴的な症状またはメカニズムであるという考えを支持しないと結論づけている21。 敗血症性ARFの組織学は不均一で、白血球浸潤(主に単核球)、ある程度の尿細管細胞空胞化、刷子縁の消失、アポトーシスなどが関連する所見である22、23。その他の変化としては、細胞間のタイトジャンクション機能障害、上皮を通る尿細管流の逆流24、基底膜機能障害、その結果として起こる細胞の管腔への剥離が挙げられる。 この結果、尿沈渣中に尿細管細胞や円柱が認められるようになる。 これらの細胞円柱は尿細管の微小閉塞を引き起こし、患部のネフロン単位で尿流出が停止する。 70%の患者に壊死が見られなかったことは、虚血とは異なる他のメカニズムが敗血症時のARFの発症に寄与しているという既存の証拠と一致する8,10

アポトーシス(プログラム細胞死)は、壊死とは対照的に局所炎症を誘発しない25、敗血症のARF中に見られる生理病理現象の1つとして説明されてきた21,22,26

。 アポトーシスは、敗血症の間、尿細管細胞の2-3%で観察され、遠位尿細管でより頻繁に起こります22。 TNF-αは尿細管アポトーシスの誘導に重要な役割を果たすが、生体内ARFのメカニズムとしてのアポトーシスの関連性はまだ研究中である。 敗血症の羊を使った最近の研究では、実質的にRBFは高動的COに関連して上昇するが、腎血管抵抗(RVR)は低下し、二次的に糸球体濾過量の減少と血漿クレアチニン濃度の上昇を伴うことが示されている27。 炎症カスケードは、腎髄質28、糸球体メサンギウム細胞、腎血管内皮細胞28で誘導性一酸化窒素合成酵素(iNOS)の発現を誘導し、その結果、激しく、長時間のNO放出が起こります。 一方、敗血症性ショック特有のアシドーシスと血管平滑筋細胞のATPレベルの低下は、ATP依存性膜カリウムチャネルを通じて細胞からカリウムが放出される結果、細胞の過分極を促し、これがカテコールアミンとアンジオテンシンIIに対する抵抗性を介して腎血管拡張に寄与する。 同様に、腎機能の回復は、RBFの減少に伴うRVRの回復と関連していた。 5541>

糸球体濾過圧は,求心性および遠心性細動脈の直径に依存する. 求心性細動脈の収縮および/または遠心性細動脈の血管拡張は、GFおよびUFの減少をもたらす可能性がある。 求心性血管の拡張は敗血症のARFのメカニズムに関与しているが、遠心性動脈はさらに大きな役割を果たし(充血性ARF)、GFとUFを低下させる。

Intrarenal hemodynamics during sepsis

蘇生した敗血症のRBFは保たれているが、腎内の血流分布が変化し、髄液より皮質液が優位になっている可能性がある-この状況は「皮質髄質の再分配」として知られ、髄質の低酸素症の原因となる。 最近の動物での研究では、敗血症の際に腎臓内レーザードップラー血流計を用いて、臨界血流と髄質血流の区別された測定が確立された。 両血流は安定したままであり、アドレナリン作動性の血管収縮剤であるノルアドレナリンの使用により、両領域の血流が有意に増加することが示された。 30 敗血症の間、おそらく腎内血流に変化があるが、代償機構が活発であり、そのような変化が優勢な機構でないことを示す証拠がある。 敗血症に固有の炎症反応は、ARFの直接的な機序として検討されている。 敗血症に関与するさまざまなメディエーターが、神経内分泌反応とともに敗血症性ARFの発症に関与している。31,32 腎臓は、メディエーターによる障害に特に敏感である。 メサンギウム細胞と尿細管細胞は、インターロイキン(IL)-1、IL-6、TNF-α33のような炎症性サイトカインを発現することが可能である。34 TNF-α受容体欠損マウスは、エンドトキシンを介したARFの発症に抵抗性があり、尿細管アポトーシスが少なく、単核球浸潤も少ない35。しかし、敗血症時に抗TNF-α抗体を使用しても、生存率の向上やARF発症の予防には至っていない36。

敗血症時にIL-1やTNF-αがARFを引き起こすメカニズムとして、サイトカイン放出の増加による炎症カスケードの増幅、局所血栓症を促進する組織因子発現の促進37、尿細管細胞のアポトーシス誘導38、主に活性酸素種の生成増加による局所酸化ストレスの上昇などが提案されています。

敗血症における酸化ストレスは、活性酸素の産生の増加と、それに伴う消費または摂取量の減少による抗酸化物質のレベルの低下に関連している39。-炎症カスケードは、腎髄質28、糸球体メサンギウム細胞、腎血管内皮細胞28でiNOSの発現を誘導し、その結果、敗血症の間にNOレベルが上昇する。 NOは、敗血症の際に有益な作用と有害な作用の両方を持つ。 ベースラインのNO濃度は、敗血症の間、特に求心性動脈瘤のレベルでRBFと腎内流量を維持し、細胞のミトコンドリア生合成(再合成)を促進するのに必要である42,43。しかし、NOはフリーラジカルでもあり、過剰生成すると酸化的リン酸化チェーンを阻害して酸素消費を減少することができる44。 さらに、NO は他の活性酸素と相互作用して、ペルオキシナイトライトのようなより毒性の高い活性種を形成することができる。45-47 は、DNA、タンパク質、膜に損傷を与え、ミトコンドリア透過性を増加させる48,49 。 酸化的損傷の強さは、ミトコンドリア損傷の強さおよび生存率と相関している。48,51 私たちのグループによるものを含む多くの研究が、敗血症の間に活性酸素が増加するだけでなく、抗酸化レベルが低下することを示し、敗血症プロセスの強さと関連している52。-55

Coagulation and microcirculation

Sepsis is characterized by prothrombotic and antifibrinolytic state,56 and the associated microcirculatory dysfunction as a relevant mechanism in the development of multorgan failure in sepsis, with an association to mortality.57 内皮機能障害は炎症カスケードに誘発され、組織因子の発現が増加し、それが凝固カスケードを作動させることが特徴である。 腎臓レベルでは、敗血症の際に糸球体毛細血管にフィブリンが沈着することが報告されていますが、最近の研究では、腎動脈/動脈血管血栓症は敗血症では頻繁に発生せず、播種性血管内凝固の存在とも関連しないことが示されています22。

ミトコンドリア機能不全

ミトコンドリア機能不全とは、酸素が十分に運搬されているにもかかわらず、利用可能な酸素をATP合成に利用できないために、細胞がその代謝機能を維持できない状態であるとされている58。 このプロセスを効率的に行うには、酸化的リン酸化複合体(複合体 I ~ IV と ATP 合成酵素)59,60 の十分な機能、ミトコンドリア膜(基本的には内膜)の構造的完全性61,62 、十分な基質供給63,64 、およびミトコンドリア数65,66 が必要である。 リポポリサッカライド(LPS)の連続灌流に基づくある研究では、腎臓ミトコンドリア機能に変化は見られなかったが67、腹腔内由来の敗血症を有するブタにおけるより最近の研究では、酸化ストレスマーカーレベルの上昇に伴う腎臓ミトコンドリア機能における変化が報告されている68。

人工呼吸による遠隔障害

急性呼吸窮迫症候群(ARDS)時の人工呼吸(MV)において、少量の潮量(TV)(6ml/kg理想体重)を使用すると、これらの患者の死亡率が低下する。69 ARDSおよびMVに伴う死亡率を説明するメカニズムとして、高TV状況で肺レベルで発生する全身性メディエータの放出が提案されている。 興味深いことに、高い TV 値で換気された動物は、尿細管のアポトーシスとそれに伴う腎機能障害をより多く示すことが示されている。 70

敗血症とARFにおけるバイオマーカー

敗血症時のARFの診断と予後(RIFLEとAKIN基準)にクレアチニンとUFを使用するには、いくつかの限界がある。 血漿クレアチニンの上昇は晩期現象であり、そのような上昇が起こるためには、GF能力の重要な低下を伴う必要がある。 RIFLE分類は、48時間間隔で2回のクレアチニン測定を必要とするAKIN分類とは対照的に、患者の腎機能のベースライン値を明確に定義していない。 一方、ARFの診断基準としてのUFは、患者の虚血や利尿剤の使用が条件となる。 RIFLEおよびAKINの解析に含まれるほとんどの研究はレトロスペクティブであり、6時間または12時間ごとにUFを測定していない。したがって、ARFの診断に両方の基準(クレアチニンの上昇とUF)を用いている研究は12%に過ぎない。

クレアチニン上昇やUF低下よりも早期かつ高感度にARFを診断できるマーカーを確立する必要性から、疾患初期の細胞障害を反映する腎臓由来のバイオマーカーの探索が行われるようになった。

好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン(NGAL)は、ヒトのさまざまな組織(腎臓、肺、胃、大腸)で通常低濃度に発現する24kDaのタンパク質で、好中球の二次顆粒に含まれています。 NGALは、これらの細胞が活性化されたとき、特に細菌感染に応答して放出されます。 ARFでは、虚血71 や毒物によるダメージの後、近位尿細管からNGALが速やかに放出され72 、血漿や尿中の濃度が測定されることがある。 敗血症、心臓手術、造影剤への曝露または移植によりARFの危険性がある4000人以上の患者を含む最近のレビュー73では、NGALはARFを発症した個人で著しく上昇し、この上昇はARFの臨床診断にかなり先行することがわかった。 血漿及び尿中のNGAL濃度は、RIFLE又はAKINによって確立された腎機能障害の程度と相関している。75,76 しかし、最近の研究では、尿中のNGAL上昇は、血漿NGAL上昇よりも敗血症におけるARFの予測因子として優れていることが示唆されている。

インターロイキン-18は近位尿細管で転写、放出される炎症性サイトカインであり、虚血性障害後の尿で容易に検出される77。 このマーカーは、最初に心臓手術の患者において、ARF の臨床診断の前に IL-18 が早期に上昇し、曲線下面積 (AUC-ROC) が 0.75 であったことが報告されている78。IL-18 は、一般に重症患者や敗血症患者の ARF の良い予測因子として報告されている79。

KIM-1 (kidney injury molecule-1) は膜貫通型の糖タンパク質で、虚血や毒性刺激に反応して近位尿細管の細胞側で顕著に発現が増加することが分かっています。 尿中にその濃度が検出され、ARF患者ではその濃度が上昇することが確認されています。 このマーカーは、異なる起源と重症度のARF患者における透析の必要性や院内死亡を予測するのに有用であろう。80

治療

ARFの生理学的モデルの確立における限界は、成功する薬剤治療の開発を遅らせ、現在、敗血症におけるARFの治療の多くは、腎臓機能のサポートに焦点を合わせている。 敗血症患者におけるARFの管理は、既存の血行動態の不安定性とそれに伴う多臓器不全のため、複雑である。 その結果、近年、連続的および断続的な腎代替療法(RRT)の多くの技術が開発されたが、ある技術を支持する証拠がないため、それらの臨床適用性はほとんどない81-85

異なる技術が開発されたが、基本的に拡散と対流、またはその組み合わせという二つの原理をベースにしている。 拡散法(血液透析)は、非抗炎症性補充療法として、血行動態が安定した患者に優先的に使用されるのに対し、対流法(血液濾過)は、血行動態がより安定し、負の水収支を達成でき、全身への反動が少ない86-88。ただし、より長期の血液透析により、不安定な患者でも腎機能の補充と負の収支の達成は可能である。 一方、血液ろ過技術は、腎臓を支持するだけでなく、分子量の大きい炎症性化合物(サイトカイン)を除去することにより、炎症反応を調節する可能性もあります。高容量血液ろ過(限外ろ過速度>35ml/kg/h)と呼ばれる、限外ろ過量の多い血液ろ過は、主に血管圧迫薬の必要性の減少に関連していますが91-93、一部の研究では、微小循環94および生存率の改善にも関連しています92。

しかし、いくつかの研究は、血行力学的に不安定な患者における持続的血液濾過の使用から、間欠的血液透析技術によってもたらされる以上の利益を示唆していますが95、死亡率または腎機能の回復の点で、間欠的血液透析(IHD)に対する持続的RRTの優位性を示す十分な証拠はまだありません96,97。 98

結論

敗血症に伴う急性腎不全は頻繁に発生し、管理の複雑さと死亡率の上昇を意味する。 一連の発症メカニズムはまだ十分に解明されていないため、この疾患への対処法は限定的である。 現在では,腎臓の機能を効率的に代替する腎臓移植が可能であり,炎症反応を調節することができることを示す証拠が得られている。

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