DC Migration from Lamina Propria to Mesenteric LNs

Mesenteric LNsには、常駐のCX3CR1+マクロファージ集団と、常駐MHCIIintおよび移動性MHCIIIhi DC集団が含まれる。 “Veiled cells “は、腸間膜リンパ節切除後のラットの胸管リンパに記載され、腸から通常捕捉されるMLNに移動する細胞集団で構成されていた（Liu and MacPherson, 1991, 1993, 1995; MacPherson, 1989; MacPherson et al, 1995; Pugh et al, 1983)。 その腸管起源は、リンパ節切除後のラット（8-10%）と比較して、操作していないラットの胸管細胞が非常に少ないDC（<0.2%）という事実によって示された（MacPherson et al.、1995）。 移動するDCは、他のほとんどのDC集団と同様に、組織内での半減期が短かった（2〜3日のオーダー）（MacPhersonら、1995年）。 これらの研究は、定常状態では免疫賦活DCは腸からMLNへ構成的に移動するという概念を確立し、この移動を促進する病原体産物の能力を証明した。 さらに、CD11c+細胞は上皮細胞片（Huang et al., 2000）と常在菌（Macpherson and Uhr, 2004）の両方をMLNに運ぶことが示され、CCR7欠損マウスは経口耐性の誘導に欠陥があることが示された（Worbs et al, 5046>

MLNに移動するCD11c+細胞の集団は、活発な研究と議論の領域となっている。 小腸LPとMLNの両方に存在するCD103+ DCは、T細胞上のホーミングレセプターを駆動する優れた能力を持ち（Annackerら、2005；Johansson-Lindbomら、2005）、CD4+ Foxp3+制御T細胞のde novo誘導を駆動する（Coombesら、J． 2007; Sun et al., 2007）、MLNのCD103+ DCは、CD4およびCD8 T細胞に口腔内抗原を提示できる主要な細胞集団である（Coombes et al., 2007; Jaensson et al., 2008; Schulz et al.） さらに、CCR7欠損マウスでは、MLNにおけるCD103+ DCが欠損しており (Johansson-Lindbom et al., 2005) 、BrdU標識実験ではMLNにおけるCD103+ DCの標識が遅れていることが示され (Jaensson et al., 2008) 、CD103+細胞が腸のLPからMLNへ移動していると論じられている。 その後、Pabstらによるエレガントな研究は、腸間膜リンパ管の細胞の直接可視化とマウス腸管リンパからの細胞のフローサイトメトリーにより、CD103+ DC、しかしCX3CR1発現細胞は定常状態で腸管排水性腸管LNに移動し、TLR 7/8 作動薬R848の投与により、小腸LPからリンパへのCD103+ DCの移動が劇的に増加したことを示している (Schulz et al., 2009)。 CX3CR1+細胞はリンパ管に定常的に結合していることが確認され、パトロール機能があることが示唆された。 他の研究では、CCR7は小腸LPのCD103-CD11b+マクロファージではなく、CD103+CD11b+DCによって主に構成的に発現されること、CCR7欠損マウスはMLNにおいてCD103+CD11b+DCを選択的に欠失すること、CD103+CD11b+DCは口腔感染後にMLNでS. typhimuriumを宿す主要集団だが独占ではないことなどが示されている (Bogunovic et al., 2009)。 これらの研究は、定常状態またはS. typhimuriumの感染後に、CD103+CD11b+ DC集団の主要な輸送と、MLNへのCX3CR1+細胞の移動が相対的にないことを証明している。

しかしながら、最近の研究は、CD103+CD11b+ DC集団以外の細胞が定常状態でMLNに移動し得ることを示した (Cerovic et al., 2013)。 小腸では、CD103+CD11b-（これはすべてCD8+である）、ならびにCD103-CD11b+およびCD103-CD11b- F4/80-DCが存在し、CD103-細胞がDCの15％を占め、すべてが同量のCCR7およびFlt3 mRNAを発現し、外来Flt3L存在下で拡大した (Cerovic et al., 2014; Persson et al., 2013). 組織化されたリンパ組織をも欠くRORγt欠損マウスの小腸には、CD103-CD11b-細胞のみが存在せず、潜在的に移動性のDCの3つの集団がLPに存在し、1つはリンパ濾胞内に存在することを示している（Cerovic et al.、2013年）。 4つのDC集団はすべて、腸間膜リンパ腺切除マウスの胸管リンパにも存在し、LPとリンパ濾胞からの活発な移動を論証した（Cerovicら、2013年）。 リンパ生まれのCD103+CD11b+、CD103+CD1lb-（CD8α+）、およびCD103- DCは、OVAタンパク質を負荷するとOTII CD4+およびOT I CD8+T細胞の増殖を促進でき、アルデヒド脱水素酵素活性を発現し、in vitroでOT I CD8T細胞のCCR9を促進でき、真のDC特性を示すことが分かった。 興味深いことに、リンパ生まれのCD103- DCのみが、活性化後にIL-12およびIL-23を発現し、in vitroでTh1およびTh17分化を駆動し、この集団が独自の免疫刺激集団を表す可能性を示した（Cerovic et al,

定常状態で複数のDC集団がMLNに移動できる可能性は、MHCIIhi CD11c+細胞集団の研究でも示され、MHCIIの相対発現が高く、CD11cの発現が低い後者は、定常細胞または移動性細胞のいずれかを示す。 このように定義されるように、「遊走性」集団は、80％以上の細胞がCD103＋であり、CD103＋CD11b＋及びCD103＋CD11b-細胞の割合が等しく、CD103-CD11b＋が残りの細胞の数％を除いて全てを構成する、上述のDCの4集団を含む（Persson et al.、2013年）。 したがって、CD103+CD11b+細胞は確かに小腸の主要な細胞集団であり、明らかにMLNに移動し、サルモネラを運ぶことができるが、この集団がCD103+細胞の示す機能、特にFoxP3制御T細胞の誘導、T細胞上のα4β7およびCCR9ホーミング受容体のすべてを担っているとは考えにくいようである。 さらに、これらの最近の研究は、CD103+CD11b-およびCD103- DCは、無傷のMLNを持つ非マニピュレートマウスにおいてさらなる研究に値する移動性集団であることを示唆している

最近のデータは、腸管LPからのCX3CR1+細胞が、特定の条件下で実際にMLNに移動できることも示している。 デキストラン硫酸ナトリウム（DSS）またはRAG欠損宿主へのT細胞移入によって誘導された大腸炎の間、炎症性単球由来細胞は結腸に蓄積し、中間レベルのF4/80およびCX3CR1を発現する（Bainら、2013; Rivollierら、2012; Waddellら、2011; Weberら、2011; Zigmondら、2012)。 DSS大腸炎後、Ly6Chiである単球由来CX3CR1int炎症細胞は、排出リンパ管に移動する能力を有する高レベルの表面CCR7を発現するCX3CR1int Ly6Clo細胞へとさらに分化した（Zigmondら、2012年）。 これらの細胞はまた、OVA経口投与後にOTII細胞の増殖を誘導したことから、急性炎症の条件下では、単球はMLNに移動する能力を有する免疫賦活CX3CR1int細胞を生じさせることができる（Zigmondら、2012年）。 さらに、別の研究において、マウスの広域抗生物質処理後、CD11c+CX3CR1+細胞は、CCR7に依存するプロセスで、非侵襲性の非病原性S. typhimuriumを腸管リンパを介してMLNに運び、MLNにおけるTh1およびIgA応答を増強した（Diehlら, 2012, 5046>

したがって、未処置マウスの定常状態では、ある種の炎症および感染状態（R848曝露およびS. typhimurium感染）の後、単球由来のCX3CR1+細胞の大部分は、CX3CR1hi常駐マクロファージとして、MLNへの移動能力が制限されているようである。 この定住状態は、常在菌を誘導する条件付け要因に起因すると考えられ、急性炎症によって、あるいは抗生物質によるディスバイオーシスに続いて変化すると、採用した単球をMLNへの移動能力を有するCX3CR1int細胞、あるいはMLNへの移動能力が常在マクロファージとは異なるCX3CR1hi細胞へ分化させる。 さらに、抗生物質によって誘導される細菌性ディスバイオーシス、およびおそらく他の条件は、単球の移動性CX3CR1hiマクロファージへの分化に影響を与えるか、またはCX3CR1hi常在マクロファージを、細菌シグナルによるCCR7の誘導後にMLNへの移動能力を持つ細胞へと直接変化させるかもしれない。

移動性細胞とは対照的に、MLNにはCD103+ CD11b- DCとCD103- CX3CR1+ CD11b+ 単球/マクロファージが多く存在する。 これらの常在細胞の腸管からの遊走細胞に対する機能は明らかでない

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