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妊娠中のアルコール使用の影響は？
Miguel del Campo, MD, PhD, Kenneth Lyons Jones, MD.のページ。 Division of Dysmorphology and Teratology, Department of Pediatrics, University of California, San Diego, USA
妊娠中のアルコールの潜在的な有害作用は、歴史上何度も言及されてきました。 アリストテレスは、「愚かな女、酔った女、うぬぼれた女は、しばしば自分自身のような、うつろで気だるい子供を産む」と戒め、妊娠中にアルコールを使用しないよう示唆した。 1700年代にロンドンで起こったジンの流行は、アルコール依存症の母親から生まれた子供の弱さや異常な行動を明らかにし、さらに胎児や乳児の死亡率の上昇を示した。 しかし、具体的な診断方法は提案されず、また、アルコールが胎児の発育に及ぼす悪影響を予防するための医学的な提言もなされていない
胎児性アルコール症候群
FASという言葉は、1973年にジョーンズとスミスが提唱した。 フランスの臨床医Paul Lemoineは、1968年に妊娠中のアルコール暴露によって影響を受けた子供の大規模なグループを記述していた。 両者とも成長障害と異形性の共通パターンを明らかにし、診断基準を提示している。 報告された症例では，神経学的，認知的，行動的な障害と同様に，身体的，眼球的な異常がみられた。 さらに、FASの身体的特徴のパターンは、今日、出生前アルコール曝露（PAE）が確認されない場合でもFASの診断を確立することができるように、十分に特異的であると考えられている。 FASのパターンには、成長障害（身長および/または体重≦10%）、小頭症（頭部（後頭-前頭）周囲長≦10%）、3つの顔貌特徴のうち少なくとも2つ（10セント以下の短い口蓋裂、滑らかな口唇、上唇の狭く形の悪い朱縁）（図1）などが含まれる。 さらに、PAEの患者に多く見られる他の形態異常には、眼瞼下垂、上瞼板、中顔面低形成、短い前方鼻、長い口蓋、異常な形の「線路」耳、手のしわ、特にホッケースティックしわ（図2）、指の伸展制限（斜頚）、不完全な肘前突、他の関節の拘縮があることが分かっています。
図1. FASDの顔貌。 A. 短い口蓋裂，正常な口蓋垂柱，狭く直線的な朱肉，中顔面の低形成。 B 非常に短い口蓋裂のために，正常な寸法で見かけ上の過大視がある。 顕著な上瞼ひだ、両側眼瞼下垂。 C. 中顔面低形成とレイルロードイヤー。 D. 軽度の眼瞼下垂、短い前方鼻、長い滑らかな口蓋垂、肉付きのよい唇。 EとF. 滑らかな口蓋と、特徴的なキューピッドボウを失った上唇の直線的な朱色の縁の正面図と側面図。 中顔面低形成。
図2.中顔面低形成。 FASDの手。 A. Hockey stick crease，近位横掌部皺がなく，掌部皺は正常である。 B. Hockey stick crease、近位横掌握線がなく、5指の近位指節間線がない、4指と5指の伸展制限があり、軽度のcamptodactylyである C. Clinodactyly of the 5th finger D. Camptodactyly of the 4th finger. E. 第5指の両側性外反拇指症 F. 第3-4指と第5指の外反拇指症
FASにおける異形性の正しい評価は、FASと他の遺伝性および催奇形性疾患との鑑別を目的とした注意深い身体検査の一部である。 診断はしばしば異形特徴の評価に依存するため、これは可能な限り正確であるべきである。 後頭部-前頭部の最大周径の測定と、口蓋裂の測定のために定規を正しい角度で使用することは不可欠であろう。 さらに、口唇と上唇の評価には、もしあれば、最も近い民族の口唇/口唇ガイドを使用する必要があります（図3）。 しかし、ほとんどの特徴は、特に非専門家にとっては、やや主観的なものです。 認識力を向上させる良い方法は、これらの特徴について明確な陽性例を示す写真をベッドサイドに置くことである
Figure 3. 南アフリカ黒人人種と米国白人の唇窩洞ガイド。 どちらのガイドでも、1～5までは口唇垂柱の隆起が失われており、これは450のビューで最もよく理解できる。 FASの診断には、スコア4と5のみが使用され、これらは、支柱が完全にない（5）、または、支柱が非常に薄いか、不完全に見える（4）ことを表します。 上唇の朱縁については、キューピッドの弓の形が失われるか(5)、あるいは非常に未発達で(4)、朱縁は線状になる。 白人の上唇はかなり薄いので、人種別の唇フィルトラムガイドを使用する際には、この事実を考慮に入れる必要があります。 提供：Eugene Hoyme教授、アリゾナ大学）
（Hoyme D.B. et al., 2010）（Hoyme et al., 2016）
The fetal alcohol spectrum disorders
胎内アルコール曝露に影響を受けた多くの患者にはFASのすべての身体的特徴を認めないことがあります。 胎児性アルコール・スペクトラム障害（FASD）は、PAEに起因する欠陥の全スペクトルに対する包括的な用語である。 この用語は当初、1996年に米国科学アカデミー医学研究所によって、PAEの影響を受けた子どもに見られるすべての特徴を含むように定められ、数年後、2005年にHoymeらによって明確にされ、2016年に再び改訂されました。 カナダのガイドラインや4桁コードなど他の診断システムでも、各カテゴリーの詳細に多少の違いはあるものの、同様の診断カテゴリーが設定されています。
FASにおいて、小頭症は脳の構造的な損傷を反映している。 MRI所見では、脳体積の減少や回旋性の低下、脳梁の異常や欠如、小脳の小ささなどが認められる。 また、脳の機能障害は、特徴的な神経行動表現型の存在に加えて、発作や脳波の異常として明らかになることがあります。 部分FAS（pFAS）は、成長障害または小頭症などの脳機能障害のどちらかが存在し、両方ではない、異形性を伴う症例を特定する。 PAEの結果として主要な奇形、特に心臓、腎臓、眼球の欠陥が生じることもあります。 視神経の低形成と屈折異常は、これらの子供の一部にとって特に問題であり、すべての子供が眼科の評価を受ける必要があります。
しかし、FASDの個人の大きなグループは、FASの認識できる特徴なしに、認知および行動の違いがあります。 このようなケースでは、PAEの確認が診断に必要である。 この診断カテゴリーは，ほとんどの診断基準でアルコール関連神経発達障害（ARND）と呼ばれ，DSM-5に含まれる出生前アルコール曝露に関連した神経行動障害（ND-PAE）という新しい診断カテゴリーにやや相当するものである。 ARNDまたはND-PAEの定義は、包括的な神経心理学的検査によって評価される神経行動学的差異のパターンに基づいています。 これらのパターンには、患者のサブセットにのみ知的障害（IQ <70）が含まれる。 ほとんどの患者は、他の学習障害、視覚的空間能力の低下、および/または実行機能の低下を有している。 これらの患者は、知能は正常範囲にあることが多いが、特異的な学習障害により、学校での主教育課程での成功、日常生活での状況の理解や判断、あるいは教えられた概念の実践が困難になる。 さらに、神経心理学的プロファイルには、注意力の低下、怒りの爆発、衝動制御の低下などの気分・行動障害があり、行動の自己制御が不十分であることを反映しています。 最後に、コミュニケーション、社会的相互作用とスキルの障害、運動技能の困難が見られ、これらはすべて適応機能の低下を反映している。 これらの学習・行動特性はすべて、家族や世話人への依存の増加、社会的孤立、薬物やアルコールへの依存、法制度との軋轢の増加など、二次障害をもたらすことが多いのです。
アルコール催奇形性の実験的証拠
数十年にわたる研究により、FASDにおける脳の損傷は複雑で多次元的であることが判明しています。 初期の動物実験では、脳が顔の発達を導く構造的、細胞的、分子的入力を提供するため、顔と脳の発達が密接に関連していることが明らかにされた。 ヒトでFASが同定された直後に始まったマウスの研究は、脳と頭蓋顔面の異常が出生前のアルコール曝露に起因すること、およびマウスの欠陥がヒトで見られるものと類似していることを示す最初の実験的証拠を提供した（図4）。 発達中の脳では、吻側神経外胚葉に顕著な変化が現れ、神経板とその派生物の発達が低下し、これが頭蓋顔面奇形の原因となっている。 これらの細胞は前脳の吻側境界にある前神経隆起（ANR）から発生する。 ANRのほか、神経堤、上鰓プラコード、耳介プラコードも影響を受ける。 FASでは、内側鼻突起の未発達が、短鼻、口蓋垂の滑らかさ、上唇の未発達につながる。 したがって、FAS患者では、顔は脳の損傷の程度をいくらか反映している
Figure 4. 胎児性アルコール症候群（FAS）の子供（a）、アルコールに侵された胎児マウス（b）、比較対照段階の正常な胎児マウス（c）を示している。 小頭症、小さな眼球開口、長い滑らかな口蓋垂が胎児と曝露マウスに見られる。 FASの特徴的な顔貌は、マウスの胚がヒトの第3週に相当する段階である妊娠7日目に母体のアルコール処理によってのみマウスに誘導された。 Sulik et al. 1981より改変。 ノースカロライナ大学チャペルヒル校、Kathie Sulik教授提供。
エタノールとその代謝物のアセトアルデヒドによる直接的な細胞毒性に加えて、アルコールは酸化ストレスを増加させ、エピジェネティックインプリンティング、遺伝子発現、異常細胞代謝物の生成に変化をもたらす。 アルコールは、いくつかの遺伝子経路、コレステロールのホメオスタシス、神経伝達物質のシグナル伝達に影響を与え、細胞骨格に破壊的な影響を与える。 PAEがどのように脳障害を引き起こすかについての研究証拠は、脳細胞におけるアルコールの有害な作用の一部を修正または逆転させる治療標的の可能性を示唆している。
FASD is a prevalent, fully preventable condition
FASD is the leading cause of cognitive and behavioral deficits worldwide and is fully preventable.FASDは、認知および行動障害の世界的な主要原因であり、完全に予防可能である。 有病率調査により，FASDはすべての国，すべての民族グループ，すべての社会経済レベルの集団に頻繁に見られることが示されている。 米国における研究では、学齢期の子どもの2～5％がFASDスペクトラムに該当する可能性があることが明らかにされています。 また、南アフリカ共和国の高リスク集団では、10％以上の子どもたちがFASDであることが明らかになっている。 アルコール摂取量が多いほど、また暴飲暴食は乳児に深刻な影響を与える大きな危険因子であるが、動物実験でも人体実験でも、妊娠中のアルコールに安全な最低ラインは確認されていない。 また、脳に重大な障害をもたらす重要な時期は妊娠初期であり、多くの場合、妊娠の認知に先行する。 そのため、現在、すべての主要な学会が、妊娠中はもちろん、妊娠を計画する際にもアルコールの摂取を控えるよう推奨している。
FASDの早期診断は、医療界や社会一般にとって極めて重要である。 乳幼児早期介入と治療法は，これらの子どもの生活を改善するための重要な治療手段である。 しかし，FASの診断に関連する基本的な要素として，個人的，家族的，社会的，医学的スティグマがあり，それがしばしば妊娠中のアルコール飲料の飲用に関する正しく日常的な評価，患者の診断，早期治療への登録を妨げている。 これらの子どもたちには、いくつかの介入が有効であることが証明されており、新しいアプローチのための多くの試験が進行中である。 このような子供たちを早期に正しく評価することは、彼らの生活とその家族の生活を改善するのに役立ちます。
妊娠中のアルコール摂取の数値は高く、減少しているようには見えません。 したがって、この重大で費用のかかる健康問題をなくすことを目標に、意識を高め、一次予防のための戦略を実施するための継続的な努力が必要である。
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