Mellékhatások
Klinikai vizsgálatok tapasztalatai
Mivel a klinikai vizsgálatokat nagyon eltérő körülmények között végzik, egy gyógyszer klinikai vizsgálataiban megfigyelt mellékhatások aránya nem hasonlítható össze közvetlenül egy másik gyógyszer klinikai vizsgálataiban megfigyelt arányokkal, és nem feltétlenül tükrözi a gyakorlatban megfigyelt arányokat.
A kontrollált klinikai vizsgálatokban mind monoterápiaként, mind metforminnal, pioglitazonnal vagy rosiglitazonnal és metforminnal kombinált terápiaként a JANUVIA-val végzett mellékhatások, hipoglikémia és a terápia klinikai mellékhatások miatti megszakítása általános előfordulása hasonló volt a placebóéhoz. Glimepiriddel kombinálva, metforminnal vagy anélkül, a klinikai mellékhatások teljes előfordulási gyakorisága a JANUVIA-val magasabb volt, mint a placebóval, részben a hipoglikémia magasabb előfordulási gyakoriságával összefüggésben (lásd 3. táblázat); a klinikai mellékhatások miatti megszakítás előfordulási gyakorisága hasonló volt a placebóhoz.
Két placebokontrollált monoterápiás vizsgálatban – az egyik 18, a másik 24 hetes időtartamú volt – napi 100 mg JANUVIA-val, napi 200 mg JANUVIA-val és placebóval kezelt betegek vettek részt. Öt placebokontrollált addicionális kombinált terápiás vizsgálatot is végeztek: egyet metforminnal; egyet pioglitazonnal; egyet metforminnal és rosiglitazonnal; egyet glimepiriddel (metforminnal vagy anélkül); és egyet inzulinnal (metforminnal vagy anélkül). Ezekben a vizsgálatokban a háttérterápia stabil dózisa mellett nem megfelelő glikémiás kontrollal rendelkező betegeket randomizálták a napi 100 mg JANUVIA-val vagy placebóval történő kiegészítő kezelésre. Az 1. táblázat a legalább 18 hetes időtartamú klinikai vizsgálatokra vonatkozóan a hipoglikémia kivételével a JANUVIA 100 mg napi adaggal kezelt betegek ≥5%-ánál, és a placebóval kezelt betegeknél gyakrabban jelentett mellékhatásokat mutatja be, függetlenül az ok-okozati összefüggés vizsgáló általi értékelésétől. A hipoglikémia előfordulását a 3. táblázat mutatja be.
1. táblázat: Placebo-kontrollált klinikai vizsgálatok a JANUVIA monoterápiával vagy Pioglitazonnal, Metformin + Rosiglitazonnal vagy Glimepirid +/-Metforminnal kombinált kiegészítő terápiával: A betegek ≥5%-ánál jelentett mellékhatások (kivéve a hipoglikémiát) gyakrabban fordultak elő, mint a placebót kapott betegeknél, Függetlenül attól, hogy a vizsgálatot végző személy hogyan értékelte az okozatosságot*
| Monoterápia (18 vagy 24 hét) | Betegek száma (%) | |
| JANUVIA 100 mg | Placebo | |
| N = 443 | N = 363 | |
| Nasopharyngitis | 23 (5.2) | 12 (3.3) |
| Kombináció pioglitazonnal (24 hét) | JANUVIA 100 mg + pioglitazon | Placebo + Pioglitazon |
| N = 175 | N = 178 | |
| Felső légúti fertőzés | 11 (6.3) | 6 (3.4) |
| Fejfájás | 9 (5.1) | 7 (3.9) |
| Kombináció metforminnal + roziglitazonnal (18 hét) | JANUVIA 100 mg + metformin + roziglitazon | Placebo + Metformin + Rosiglitazon |
| N = 181 | N = 97 | |
| Felső légúti fertőzés | 10 (5.5) | 5 (5.2) |
| Nasopharyngitis | 11 (6.1) | 4 (4.1) |
| Kombináció glimepiriddel (+/-metforminnal) (24 hét) | JANUVIA 100 mg + glimepirid (+/-Metformin) | Placebo + Glimepirid (+/-Metformin) |
| N = 222 | N = 219 | |
| Nasopharyngitis | 14 (6.3) | 10 (4.6) |
| Fejfájás | 13 (5.9) | 5 (2,3) |
| * Intent-to-treat populáció | ||
A JANUVIA-t metforminnal kombinált kiegészítő terápiaként kapó betegek 24 hetes vizsgálatában a betegek ≥5%-ánál nem jelentettek mellékhatásokat, függetlenül az ok-okozati összefüggés vizsgáló általi értékelésétől, és gyakrabban, mint a placebót kapott betegeknél.
A JANUVIA-t inzulin (metforminnal vagy anélkül) kiegészítő terápiaként kapó betegek 24 hetes vizsgálatában az ok-okozati összefüggés vizsgáló általi értékelésétől függetlenül a betegek ≥5%-ánál nem jelentettek mellékhatást, és gyakrabban, mint a placebót kapó betegeknél, kivéve a hipoglikémiát (lásd 3. táblázat).
A JANUVIA metforminnal és rosiglitazonnal kombinált kiegészítő terápiaként végzett vizsgálatában (1. táblázat) az 54. hétig a JANUVIA-val kezelt betegek ≥5%-ánál és a placebóval kezelt betegeknél gyakrabban jelentett mellékhatások az okozatosság vizsgáló általi értékelésétől függetlenül a következők voltak: felső légúti fertőzés (JANUVIA, 15 ill.5%; placebo, 6,2%), orrgaratgyulladás (11,0%, 9,3%), perifériás ödéma (8,3%, 5,2%) és fejfájás (5,5%, 4,1%).
A két monoterápiás vizsgálat, a metforminnal kiegészített vizsgálat és a pioglitazonnal kiegészített vizsgálat összevont elemzésében a JANUVIA-val kezelt betegeknél a kiválasztott gyomor-bélrendszeri mellékhatások előfordulása a következő volt: hasi fájdalom (JANUVIA 100 mg, 2.3%; placebo, 2,1%), hányinger (1,4%, 0,6%) és hasmenés (3,0%, 2,3%).
A metforminnal kombinált szitagliptinnel végzett kezdeti terápia 24 hetes, placebokontrollos faktoriális vizsgálatában a betegek ≥5%-ánál jelentett mellékhatásokat (függetlenül a vizsgáló által az ok-okozati összefüggésre vonatkozó értékelésétől) a 2. táblázat tartalmazza.
2. táblázat: Kezdeti terápia szitagliptin és metformin kombinációjával: A kombinációs terápiában részesülő betegek ≥5%-ánál jelentett mellékhatások (függetlenül az okozatosság vizsgáló általi értékelésétől) (és nagyobb arányban, mint a csak metformint, szitagliptint egyedül kapó betegeknél, és placebót kaptak)*
| A betegek száma (%) | ||||
| Placebo | Sitagliptin (JANUVIA) 100 mg QD |
Metformin 500 vagy 1000 mg bid† |
Sitagliptin 50 mg bid + Metformin 500 vagy 1000 mg bid† |
|
| N = 176 | N = 179 | N = 364† | N = 372† | |
| Felső légúti fertőzés | 9 (5.1) | 8 (4.5) | 19 (5.2) | 23 (6.2) |
| Fejfájás | 5 (2.8) | 2 (1.1) | 14 (3.8) | 22 (5.9) |
| * Intent-to-treat populáció. † A metformin alacsonyabb és magasabb dózisát kapó betegek adatait összevonták. |
||||
A pioglitazonnal kombinált JANUVIA-val végzett 24 hetes kezdeti terápiás vizsgálatban a betegek ≥5%-ánál nem jelentettek mellékhatásokat (függetlenül az ok-okozati összefüggés vizsgáló általi értékelésétől), és gyakrabban, mint a csak pioglitazont kapó betegeknél.
A JANUVIA-val kezelt betegeknél nem észleltek klinikailag jelentős változásokat az életjelekben vagy az EKG-ban (beleértve a QTc-intervallumot is).
A 19 kettős vak klinikai vizsgálat összesített elemzésében, amely 10 246 beteg adatait tartalmazta, akiket véletlenszerűen szitagliptin 100 mg/nap (N=5429) vagy megfelelő (aktív vagy placebo) kontroll (N=4817) kezelésben részesítettek, az akut pancreatitis előfordulása 0 volt.1/100 betegév mindkét csoportban (4708 betegév alatt 4 betegnél történt esemény a sitagliptin esetében és 4 betegnél 3942 betegév alatt a kontroll esetében).
Hypoglikémia
A fenti vizsgálatokban (N=9) a hipoglikémia mellékhatásai a tüneti hipoglikémiáról szóló összes jelentésen alapultak. Egyidejű vércukormérés nem volt szükséges, bár a legtöbb (74%) hipoglikémiás jelentéshez ≤70 mg/dl-es vércukormérés társult. Amikor a JANUVIA-t szulfonilureával vagy inzulinnal együtt adták, a legalább egy hipoglikémiás mellékhatást mutató betegek aránya magasabb volt, mint a megfelelő placebocsoportban (3. táblázat).
3. táblázat: A hipoglikémia* előfordulása és aránya placebo-kontrollált klinikai vizsgálatokban, amikor a JANUVIA-t glimepirid (metforminnal vagy anélkül) vagy inzulin (metforminnal vagy anélkül) kiegészítő terápiaként alkalmazták, Függetlenül attól, hogy a vizsgáló hogyan értékelte az okozatosságot
| Add-On Glimepiridhez (+/-Metformin) (24 hét) |
JANUVIA 100 mg + Glimepirid (+/-Metformin) | Placebo + Glimepirid (+/-Metformin) |
| N = 222 | N = 219 | |
| Összességében (%) | 27 (12.2) | 4 (1.8) |
| Ráta (epizódok/betegév)† | 0.59 | 0,24 |
| Súlyos (%)‡ | 0 (0,0) | 0 (0.0) |
| Add-On to Insulin (+/-Metformin) (24 hét) |
JANUVIA 100 mg + Inzulin (+/-Metformin) | Placebo + Inzulin (+/-Metformin) |
| N = 322 | N = 319 | |
| Összességében (%) | 50 (15.5) | 25 (7.8) |
| Ráta (epizódok/betegév)† | 1,06 | 0,51 |
| Súlyos (%)† | 2 (0,6) | 1 (0.3) |
| * A hipoglikémia mellékhatásai a tüneti hipoglikémiáról szóló összes jelentésen alapultak; egyidejű glükózmérés nem volt szükséges; kezelési szándékú populáció. † Az események teljes száma alapján (pl, egy betegnél több esemény is előfordulhatott). ‡ A súlyos hipoglikémiás eseményeket úgy definiálták, mint orvosi segítséget igénylő vagy depressziós szintet/öntudatvesztést vagy rohamot mutató eseményeket. |
||
A két monoterápiás vizsgálat, a metforminnal kiegészített vizsgálat és a pioglitazonnal kiegészített vizsgálat összevont elemzésében a hipoglikémia mellékhatásainak teljes előfordulása 1 volt.2% volt a JANUVIA 100 mg-mal kezelt betegeknél és 0,9% a placebóval kezelt betegeknél.
A JANUVIA metforminnal és rosiglitazonnal kombinált kiegészítő terápiaként végzett vizsgálatban a hipoglikémia összesített előfordulása 2,2% volt a kiegészítő JANUVIA-val kezelt betegeknél és 0,0% a kiegészítő placebóval kezelt betegeknél a 18. hétig. Az 54. hétig a hipoglikémia teljes előfordulása 3,9% volt az add-on JANUVIA-t kapó betegeknél és 1,0% az add-on placebót kapó betegeknél.
A JANUVIA-val és metforminnal kombinált kezdeti kezelés 24 hetes, placebokontrollált faktoriális vizsgálatában a hipoglikémia előfordulása 0 volt.6% volt a placebót kapó betegeknél, 0,6% a csak JANUVIA-t kapó betegeknél, 0,8% a csak metformint kapó betegeknél és 1,6% a metforminnal kombináltan JANUVIA-t kapó betegeknél.
A JANUVIA pioglitazonnal történő kezdeti terápiaként végzett vizsgálatban egy JANUVIA-t szedő betegnél súlyos hipoglikémiás epizódot tapasztaltak. Más vizsgálatokban nem számoltak be súlyos hipoglikémiás epizódokról, kivéve az inzulinnal való együttes alkalmazást magában foglaló vizsgálatot.
Egy további, 30 hetes, placebokontrollos, metforminnal elégtelenül szabályozott 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek körében végzett vizsgálatban, amelyben a 100 mg szitagliptin fenntartását és a szitagliptin megvonását hasonlították össze a bazális inzulinterápia megkezdésekor, az eseményszám és a dokumentált tüneti hipoglikémia (≤70 mg/dl vércukormérés) előfordulása nem különbözött a szitagliptin- és a placebocsoport között.
Laborvizsgálatok
A klinikai vizsgálatok során a laboratóriumi mellékhatások előfordulása hasonló volt a JANUVIA 100 mg-mal kezelt betegeknél, mint a placebóval kezelt betegeknél. A fehérvérsejtszám (WBC) kis mértékű emelkedését figyelték meg a neutrofilek számának növekedése miatt. A WBC ezen emelkedése (kb. 200 sejt/mikroL vs. placebo, négy összevont placebokontrollált klinikai vizsgálatban, kb. 6600 sejt/mikroL átlagos kiindulási WBC-szám mellett) nem tekinthető klinikailag relevánsnak. Egy 12 hetes, 91 krónikus veseelégtelenségben szenvedő beteggel végzett vizsgálatban 37, mérsékelt veseelégtelenségben szenvedő beteget randomizáltak napi 50 mg JANUVIA-ra, míg 14, ugyanilyen mértékű veseelégtelenségben szenvedő beteget placebóra. A szérumkreatinin átlagos (SE) emelkedését figyelték meg a JANUVIA-val kezelt betegeknél és a placebóval kezelt betegeknél . A szérumkreatinin e placebóhoz viszonyított plusz emelkedésének klinikai jelentősége nem ismert.
Marketing utáni tapasztalatok
A JANUVIA monoterápiás és/vagy más antihiperglikémiás szerekkel kombinált alkalmazása során a forgalomba hozatalt követően további mellékhatásokat azonosítottak. Mivel ezeket a reakciókat önkéntesen jelentették egy bizonytalan méretű populációból, általában nem lehet megbízhatóan megbecsülni a gyakoriságukat vagy megállapítani az okozati összefüggést a gyógyszer-expozícióval.
Túlérzékenységi reakciók, beleértve az anafilaxiát, angioödémát, kiütést, csalánkiütést, bőrvaszkulitiszt és hámló bőrbetegségeket, beleértve a Stevens-Johnson-szindrómát ; a máj enzimszintjének emelkedése; akut pancreatitis, beleértve a halálos és nem halálos vérzéses és nekrotizáló pancreatitist ; a vesefunkció romlása, beleértve az akut veseelégtelenséget (néha dialízist igénylő) ; súlyos és rokkantságot okozó ízületi gyulladás ; bullous pemphigoid ; székrekedés; hányás; fejfájás; myalgia; végtagfájdalom; hátfájás; viszketés; szájfekély; szájgyulladás; rabdomiolízis.
A Januvia (szitagliptinfoszfát) teljes FDA-felírási tájékoztatója
olvasható.