A fiatalság forrása és Florida elnevezése
A spanyol korona ugyan teret engedett Ponce de León riválisainak, Ferdinánd király mégis meg akarta jutalmazni őt hűséges szolgálataiért. A király 1512-ben arra bátorította, hogy folytassa az új földek felkutatását, abban a reményben, hogy még több aranyat találhat, és bővítheti a spanyol birodalmat. Ez idő tájt Ponce de León tudomást szerzett egy Bimini nevű karibi szigetről, amelyen a szóbeszéd szerint csodás víz található, amely állítólag a “fiatalság forrása”. A mese az Atlanti-óceán mindkét partján ismert volt, és azt állította, hogy a forrás az Édenkertben található, amelyről sokan azt hitték, hogy Ázsiában található (a korai spanyolok szerint Amerika Ázsia volt).
Bár az ifjúság forrásának keresését gyakran emlegetik expedíciója mozgatórugójaként, Ponce de León lényegesen jövedelmező üzletet tudott kötni a koronával, hogy megrendezze azt. Kizárólagos jogokkal rendelkezett volna, és élethossziglani kormányzójává nyilvánították volna minden olyan területnek, amelyre rátalált. Feltűnő, hogy a korona megrendeléseiben nem tettek említést a fiatalság kútjáról, és a legújabb kutatások azt mutatják, hogy egy ilyen kutatás csak a halála után kapcsolódott a nevéhez.
1513 márciusában Ponce de León saját költségén három hajóból és több mint 200 emberből álló expedíciót vezetett Puerto Ricóból Biminibe. Egy hónap múlva ő és emberei partra szálltak Florida keleti partjainál. Mivel nem tudta, hogy Észak-Amerika szárazföldjén van, azt hitte, hogy egy másik szigeten kötött ki. A területet Floridának (jelentése “virágos”) nevezte el, utalva buja virágos növényzetére, valamint arra, hogy húsvétkor fedezte fel, amit a spanyolok Pascua Floridának (“virágünnep”) neveztek.
Bár gyakran tulajdonítják neki Florida “felfedezését”, Ponce de León csupán egy olyan területen szállt partra, amelyet már meglehetősen régóta laktak emberek. Ráadásul nem ő volt az első európai, aki felfedezte a területet. A spanyol expedíciók már évekkel korábban is rendszeresen portyáztak a Bahamákon, és bizonyíték van arra, hogy néhányan egészen Florida keleti partjáig eljutottak.
A Puerto Ricóba való visszatéréskor, még abban az évben Ponce de León káoszban találta a szigetet. Egy szomszédos karib törzs porig égette a települést, és több spanyolt megölt. Saját háza elpusztult, családja pedig csak hajszál híján menekült meg a haláltól.
Újabb felfedezések és halál
1514-ben Ponce de León visszatért Spanyolországba, ahol beszámolt felfedezéseiről, és kinevezték Bimini és Florida katonai kormányzójává, engedélyt szerezve e területek gyarmatosítására. A spanyol korona azt is elrendelte, hogy szervezzen egy kisebb hadsereget a Puerto Ricón a távollétében is folytatódó bennszülöttlázadás leverésére. Egy kis flottával 1515 májusában hagyta el Spanyolországot. A Puerto Ricón a karibiakkal való találkozásairól szóló történelmi beszámolók homályosak, de úgy tűnik, hogy katonai összecsapások sorozata zajlott le, amelyeknek nem volt egyértelmű kimenetele. Ponce de León végül megszakította az ellenségeskedést, amikor megtudta, hogy fő támogatója, Ferdinánd király Spanyolországban meghalt, és gyorsan visszatért, hogy megvédje követeléseit és címeit. Két évig maradt ott, amíg végül biztosítékot nem kapott arra, hogy pénzügyi birodalma biztonságban van, és visszatért Puerto Ricóba.