Meghatározás/Bevezetés

A farmakokinetika (PK) azt a matematikai kapcsolatot írja le, amely a beadott gyógyszer dózisa és a szervezet egy könnyen hozzáférhető helyén mért koncentrációja között áll fenn. A PK különösen annak tanulmányozása, hogy mit tesz a szervezet egy gyógyszerrel, foglalkozik a felszívódás, a megoszlás, az anyagcsere és az elimináció (rövidítve ADME) folyamataival. A PK-n belül az állandósult állapot a farmakológiában alapvető fontosságú fogalom. Olyan dinamikus egyensúlyt ír le, amelyben a gyógyszerkoncentrációk hosszú, potenciálisan meghatározatlan ideig következetesen a terápiás határértékeken belül maradnak. Azt a koncentrációt, amely körül a gyógyszerkoncentráció következetesen megmarad, steady-state koncentrációnak nevezzük.

A steady-state jelentése és klinikai értéke csak a PK néhány fogalmának szükséges elsajátítása után érthető meg. A klinikai farmakológia és a PK összefüggésében, bár matematikailag a felszívódás és az elimináció kinetikája összetett folyamatokat jelent, alapvető szabályok vonatkoznak rájuk, amelyek sematizálhatók és könnyen alkalmazhatók a gyógyszerterápia különböző aspektusaira.

A felezési idő vagy t1/2 a PK egyik kulcsfogalma. Egy gyógyszer ismételt beadását követően az állandósult állapot akkor érhető el, amikor az egységnyi idő alatt eliminált gyógyszer mennyisége megegyezik a szisztémás keringésbe egységnyi idő alatt bejutó gyógyszer mennyiségével. Következésképpen a felezési idő azt az időt jelenti, amely ahhoz szükséges, hogy az állandósult állapotban elért plazmakoncentráció 50%-kal csökkenjen. A felezési idő a következő képlettel számítható ki:

t 1/2 = 0,693-Vd/CL

ahol Vd az eloszlási térfogat steady-state állapotban, CL pedig a clearance. Bár közelítő, klinikai szempontból ez a képlet összekapcsolja a t1/2-t, a Vd-t, az eliminációt (CL) és az állandósult állapotot, amelyek az alapvető PK-paramétereket jelentik. A Vd azt az elméleti térfogatot határozza meg, amely szükséges lenne ahhoz, hogy a szervezetben lévő teljes hatóanyagmennyiséget a plazmában lévővel azonos koncentrációban tartalmazza. Így az úgynevezett egykompartmentes modellt (vagy egykompartmentes nyitott modellt) úgy tervezték meg, hogy feltételezték, hogy az emberi szervezet egyetlen kompartmentből álló, egyetlen jól kavarható rekeszből áll, amelynek Vd értéke, ez utóbbi paraméter a következő egyenlet segítségével számítható ki:

Vd = Q/

ahol Q a szervezetben lévő gyógyszer mennyisége; a gyógyszer plazmakoncentrációja. Megjegyzendő, hogy más PK paraméterekkel ellentétben (pl. a gyógyszer felszívódásának, biotranszformációjának és a plazmából való eliminációjának sebessége az időegység alatt) a Vd nem az elsőrendű kinetikának van alávetve. Valójában nem függ, hanem a kémiai-fizikai jellemzőktől. Mivel azonban a Vd egy látszólagos térfogat, nem egy fizikai térfogat, hanem egy hipotetikus térfogat, ha a gyógyszer egyenletesen oszlana el a szervezetben. Ha a gyógyszerkoncentrációk ismertek, a Vd a következő képlettel is kiszámítható:

Vd = D/C0

mivel D a dózis és C0 a koncentráció a 0. időpontban.

A t1/2 másik változója a clearance (CL). Ez a hatóanyagtól időegység alatt megtisztított plazmatérfogatot jelenti, és jobban definiálható a hatóanyag eliminációs sebessége és a plazmában lévő koncentrációja közötti összefüggésként:

CL = hatóanyag eliminációs sebessége/

Noha a farmakológiai hatóanyagok koncentrációja a szervezetben az anyagcsere és az elimináció révén folyamatosan csökken, a hatóanyag rendszeres adagolása, az úgynevezett fenntartó dózisok szükségesek a terápiás koncentráció fenntartásához a szervezetből távozó hatóanyag mennyiségének kiegyensúlyozásával. Kezdetben egy viszonylag nagy dózis is beadható a gyógyszerből, hogy gyorsabban elérjük a terápiás vagy állandósult koncentrációt; ezt nevezzük betöltő dózisnak, és a kötőhelyek telítése érdekében a gyógyszer konzisztensebb kezdeti adagját jelenti.

A felezési idő és a Vd képletek is mint egyszeri adag PK-egyenletek. Többszörös infúzió esetén a matematikai megközelítés bonyolultabbá válik. A biológiai hozzáférhetőség fogalma kerül a képbe, amely a beadott, nem módosított gyógyszer adagjának a szisztémás keringésbe jutó hányadát jelenti. Intravénásan adott gyógyszer esetében a biológiai hozzáférhetőség 100%. Ha egy gyógyszer biológiai hozzáférhetősége, a Vd és a szervezet CL-je ismert, a többszöri beadás után a betöltő dózis és a fenntartó dózisok a következő többszörös adagolási (vagy infúziós sebesség) egyenletekkel kiszámíthatók:

LD = SSC-Vd/B

A fenti egyenletben az LD a betöltő dózis.

MD = SSC-CL-DI/B

MD a fenntartó dózis, SSC a gyógyszer kívánt állandósult koncentrációja; B a gyógyszer biológiai hozzáférhetősége; DI az adagolási intervallum.

Megjegyezzük, hogy a képletek bonyolultabbá válhatnak, ha figyelembe vesszük a gyógyszerek sófrakcióit és a fenntartó dózisok beadása között változó időtartamú, nem folyamatos infúziókat. Egy másik többszörös adagolású képlet lehetővé teszi a k0 infúziós sebesség kiszámítását:

K0 = CL-SSC

Elsőrendű és nulladik rendű kinetika

Egy alapvető szempont, amely figyelmet igényel, a gyógyszerek plazmakoncentrációjának értékelése többszöri beadást követően a nem telítődő és telítődő mechanizmusokhoz kapcsolódik. Klinikai szempontból a klinikai különbségek szembetűnőek. Különösen, ha a felszívódási és eliminációs rendszerek nem telítődnek kis adagolási lépések esetén, a gyógyszer koncentrációjának növekedése arányos. Ebben az esetben a gyógyszerek elsőrendű kinetikát követnek. E modell szerint a gyógyszer állandó hányada eliminálódik időegység alatt, a kinetika pedig exponenciális. Az elimináció sebessége egyenesen arányos a gyógyszerkoncentrációval, amely viszont exponenciálisan csökken.

Másrészt, ha a felszívódási és eliminációs rendszer telítődik, akkor nulladik rendű (vagy telítődési) kinetikát követünk. Ebben a modellben a kinetika nem exponenciális, hanem kezdetben lineáris, mivel a gyógyszer eltávolítása állandó sebességgel történik, eredetileg függetlenül a plazmakoncentrációtól. A telítődés után a beadott dózis és az állandósult plazmakoncentráció közötti kapcsolat kiszámíthatatlan, nem követi az arányossági szabályt. Amikor a rendszer telítődik, valóban, a beadott dózis növekedése nem felel meg a plazmakoncentráció növekedésének, és a dózis kis változásai jelentős változást idézhetnek elő a plazmakoncentrációban Érdekes módon, míg a legtöbb gyógyszer felszívódása elsőrendű kinetikát követ, számos gyógyszer, például az etanol, a fenitoin és az aszpirin a telítődési kinetikát mutatja, különösen toxikus koncentrációban.

Akkumuláció

A gyógyszer felhalmozódása ismételt adagolással (adagolási intervallum) történik, és a gyógyszer szervezetből való kiürülésének ideje késik. Ez a jelenség általában akkor jelentkezik, ha az adagolási intervallum rövidebb, mint négy felezési idő. A felhalmozódás egyik mutatója az akkumulációs arány (AR):

AR = 1 adag/FD

ahol az FD a gyógyszer egy adagolási intervallum után eliminált hányadát jelenti. Megjegyzendő, hogy ez a képlet a gyógyszer elsőrendű kinetikája, és különböző adagolási intervallumok beiktatásával megjósolhatja az AR-t sok különböző adagolási séma után. Mindazonáltal, mivel ez a matematikai megközelítés nagymértékben függ az eliminációs sebesség becslésétől, pontatlanságai potenciális torzítást jelentenek.