Abstract

A gyulladásos bélbetegségek kezelésére vonatkozóan kevés közzétett irányelv létezik. Az orvosok bizonyítékokon alapuló adatok, szakértői és szakértői vélemények, valamint személyes tapasztalatok alapján választják ki a terápiát. Ez a cikk a proctitis ulcerosa és a bal oldali vastagbélgyulladás indukciójára és fenntartására, valamint az 5-aminosalicilsav (5-ASA) vegyületekre és kortikoszteroidokra refrakter betegség kezelésére vonatkozó kezelési irányelveket tartalmaz Az irányelvek bizonyítékokon alapuló adatokból, illetve – ha ezek hiányoznak – szakértői véleményekből vagy a szerzők tapasztalataiból származnak. A szakirodalom átfogó áttekintését a kísérő cikk tartalmazza: “A bal oldali fekélyes vastagbélgyulladás és a fekélyes proktitisz orvosi kezelése: A terápiás kísérletek kritikus értékelése”. A rektálisan alkalmazott 5-ASA és kortikoszteroid kúpok hatékony kezelést jelentenek a legtöbb fekélyes proktitiszes beteg számára. A bal oldali fekélyes vastagbélgyulladásban szenvedő betegek számára a vastagbél lépflexusát elérő kortikoszteroid és 5-ASA beöntések javasoltak. A rektálisan beadott 5-ASA beöntések és a szájon át szedhető 5-ASA szerek kombinációja jobb kezelést biztosíthat a bal oldali vastagbélgyulladásban, és esetleg megakadályozhatja a betegség proximális kiterjedését. Az 5-ASA-kra és kortikoszteroidokra refrakter betegeknél immunmodulátor vagy biológiai válaszmódosító kezelésre lehet szükség. Azoknak, akiknél a proctitis ulcerosa és a bal oldali fekélyes vastagbélgyulladás jelei és tünetei a maximális gyógyszeres kezelés ellenére is fennállnak, proctocolectomiára van szükségük.

A fekélyes vastagbélgyulladás (UC) előfordulási aránya Észak-Amerikában 2,2 és 14,3 között mozog 100 000 emberévenként.1 Az UC-t leggyakrabban késő serdülőkorban és korai felnőttkorban diagnosztizálják, de bármely életkorban előfordulhat. A bal oldali UC (L-UC) a betegségnek a vastagbélre korlátozódó, a lép flexurától distalisan elhelyezkedő alcsoportja, amely további különbséget tesz a proctitis ulcerosa (UP), azaz a végbélre korlátozódó betegség, és a proctosigmoiditis ulcerosa, a végbélre korlátozódó gyulladás között.

A legtöbb újonnan diagnosztizált UC felnőtteknél a vastagbél distalis vagy bal oldalára korlátozódó betegséggel jelentkezik.1,2 Bár a gyulladásos bélbetegség eredete továbbra is tisztázatlan, egyre több bizonyíték utal a környezeti tényezők, a bélflóra és az immunrendellenesség közötti kölcsönhatásra egy genetikailag hajlamos gazdaszervezetben. Valószínűleg hasonló etiológiai tényezők váltják ki az L-UC-t és a kiterjedt vastagbélgyulladást; érdekes, hogy az UP előfordulása egyes területeken növekedni látszik.3

Mint minden gyulladásos bélbetegség, az L-UC lefolyása is változó. Kezdete lehet fokozatos vagy hirtelen, és a legtöbb betegnél a tünetek remitáló vagy visszaeső jellegűek. A vastagbélrák kockázata UC-ben arányos a vastagbél érintettségének mértékével és a betegség időtartamával. A végbélre korlátozódó betegség esetén nincs megnövekedett kockázat; a kiterjedtebb betegség kockázata 20 éves korban megközelíti a 8%-ot, 30 éves korban pedig a 18%-ot.4

A L-UC felismerése klinikai szempontból fontos, mivel a disztális betegség általában alkalmas a rektálisan beadott kezelésekre, amelyek hatékonyabban és gyorsabban hatnak, mint az orális szerek. Továbbá az újonnan megjelenő adatok arra utalnak, hogy az UC korai, agresszív kezelése megelőzheti vagy késleltetheti a proximális kiterjedést,5 ami egyébként gyakori jelenség.6 Ez a cikk az L-UC és az UP klinikai kezelési irányelveit javasolja a meglévő klinikai adatok alapján. Az egyes terápiák alkalmazását támogató vagy elutasító adatok minőségét a “The Medical Management of Left-Sided Ulcerative Colitis and Ulcerative Proctitis” című kísérő cikk részletezi: A terápiás kísérletek kritikai értékelése”.

Klinikai irányelvek az UP és a L-UC kezelésére

A L-UC és az UP kezelésére javasolt klinikai irányelvek a kísérő kritikai értékelésben bemutatott, bizonyítékokon alapuló adatok összeállítását tükrözik. Amennyiben az adatok nem megfelelőek, az irányelvek konszenzusos véleményt tükröznek. Az irányelvek a következőkre összpontosítanak:

1. Az aktív UP kezelése.

2. Az aktív L-UC kezelése.

3. Az UP remissziójának fenntartása.

4. Az L-UC remissziójának fenntartása.

5. Refrakter UP és L-UC kezelése.

Az aktív UP kezelése

• Nagy hatékonyságuk és alacsony mellékhatásszámuk miatt az 5-ASA-kúpok az UP első vonalbeli terápiája (1. ábra).

• A 5-ASA-t nem toleráló vagy arra nem reagáló betegek esetében hatékony alternatívát jelent a kúpokkal vagy habbal végzett, rektálisan alkalmazott kortikoszteroidterápia.

Az aktív UP előnyben részesített kezelése a rektálisan alkalmazott terápia, és mind a szteroidok, mind az 5-ASA-k többféle formában állnak rendelkezésre. A kúpok elérik a felső végbélnyílást (≈15-20 cm-re a végbélnyílás fölött); a beöntések a léphajlatig és a disztális haránt vastagbélbe terjednek. A folyékony beöntések jobb szállítást biztosíthatnak a bal vastagbélbe; a betegek azonban gyakran nehezebben adják be őket (2. ábra).

Az Egyesült Államokban jelenleg az egyetlen elérhető 5-ASA-kúp a mezalamin, 1000 mg-os kúp formájában. A napi 1 mg-os mezalamin-kúpok 1 hónapon át történő alkalmazása a legtöbb betegnél hatékonyan kontrollálja az UP-ot. Azok a betegek, akik 1 hónap elteltével reagálnak a napi mezalamin kúpokra, csökkenthetik a napi adagot a másnapi adagolásra. A szerzők tapasztalatai szerint az UP-betegek kis százaléka képes abbahagyni a terápiát a betegség kiújulása nélkül. A legtöbb betegnek rendszeres kezelésre van szüksége a remisszió fenntartásához (lásd a fenntartási irányelveket).

A 5-ASA terápiára intoleráns vagy arra nem reagáló betegek számára előnyös lehet a kortikoszteroid kúp vagy hab. Jelenleg a rektálisan beadott, gyorsan metabolizálódó kortikoszteroidok nem állnak rendelkezésre az Egyesült Államokban. A hagyományos, rektálisan beadott kortikoszteroidokat rendszeresen alkalmazó betegeknél szteroiddal kapcsolatos mellékhatások alakulhatnak ki. A rektálisan beadott kortikoszteroidokat nem vizsgálták az UP remissziójának fenntartására, és a hosszan tartó terápia kerülendő.

Az aktív L-UC kezelése

• A rektálisan beadott 5-ASA-k az aktív L- UC hatékony kezelése (ábra. 3.

• A rektálisan adagolt kortikoszteroidok hatékony alternatívát jelentenek az 5-ASA-kat nem toleráló vagy azokra nem reagáló betegek számára.

• A rektálisan beadott 5-ASA-kra vagy rektálisan beadott szteroidokra megfelelő választ nem adó betegek számára előnyös lehet a rektálisan beadott 5-ASA-kkal és a rektálisan beadott szteroidokkal vagy az orálisan és rektálisan beadott 5-ASA-k kombinációjával végzett kombinált terápia.

• Az orális kortikoszteroidokat olyan betegek számára tartjuk fenn, akik nem reagálnak a rektálisan beadott 5ASA-kra és/vagy kortikoszteroidokra vagy az orális 5ASA-kra.

Az L-UC kezdeti kezelése magában foglalja a rektálisan beadott 5-ASA terápiát. Az újabb, gyorsan metabolizálódó szteroidok ugyanolyan hatásosnak tűnnek, és kevesebb mellékhatással járnak, mint a hagyományos, rektálisan beadott szteroidok; ezek azonban még nem állnak kereskedelmi forgalomban az Egyesült Államokban. A mezalamin beöntéseket éjszakánként adják be, és a tünetek javulása 2-4 hetet vehet igénybe. Ha 2 hét után nem jelentkezik válasz, hidrokortizonos beöntést kell alkalmazni. A szájon át és rektálisan alkalmazott 5-ASA-k kombinációja hatékonyabb lehet, mint bármelyik terápia önmagában. Nem világos, hogy az orálisan és rektálisan adott 5-ASA kombinációja megakadályozza-e a colitis proximális kiterjedését, bár 1 tanulmány erre az előnyre utal.5 Végső soron, ha a rektálisan adott 5-ASA vagy a kortikoszteroidok és/vagy az orálisan adott 5-ASA terápia nem hatékony, akkor orális kortikoszteroidokra van szükség. A legtöbb beteg gyorsan reagál a napi 40 mg szájon át szedhető prednizonra (vagy azzal egyenértékűre). Általában a 40 mg/nap prednizont 1-2 hétig adják a klinikai válasz eléréséig, majd 5-10 mg/hó adaggal csökkentik. A csökkentés mértéke a betegség súlyosságától és a kezdeti válasz kialakulásának gyorsaságától függ. Az orálisan és rektálisan beadott 5-ASA terápiát a kortikoszteroidok szedése alatt is folytatni kell azzal a céllal, hogy a prednizon abbahagyása után az UC remissziója fennmaradjon. Az adatok nem támasztják alá az antibiotikumok alkalmazását akut UC-ben; azonban egyes betegeknél esetenként hatásosak. Az antibiotikumok kipróbálása lehetőség az 5-ASA-kra vagy kortikoszteroidokra nem reagáló betegek esetében.

A remisszió fenntartása UP esetén

• A rektálisan beadott 5-ASA-készítmények az UP remissziójának fenntartására előnyben részesített gyógyszerek (1. ábra).

A rektálisan beadott 5-ASA terápiára kezdetben reagáló betegek általában fenntartó kezelést igényelnek. A becslések eltérnek az UP esetlegesen UC-vé történő progresszióját illetően, de 30% és 50% között mozognak.3,6 A szerzők tapasztalatai szerint azok a betegek, akik reagálnak az 1 hónapos napi mezalamin-kúpkezelésre, átállhatnak a másnapi adagolásra és fenntarthatják a választ. A betegeknek csak kis százaléka képes teljesen abbahagyni a terápiát, az UP-betegek 47%-a és 86%-a visszaesik 1 éven belül.7 Nincs publikált tanulmány, amely a rektálisan alkalmazott kortikoszteroidok hatékonyságát értékelné az UP vagy az L-UC remissziójának fenntartásában. A rektálisan beadott kortikoszteroidok kumulatív szisztémás felszívódásának kockázatát mérlegelni kell az 5-ASA-ra nem reagáló UP betegeknél jelentkező előnyökkel szemben.

L-UC remissziójának fenntartása

• A legtöbb L-UC-s betegnél a rektálisan beadott 5-ASA-készítmények hatékonyak a remisszió fenntartásában (ábra). 4.

• A szájon át és rektálisan beadott 5-ASA-kombinációval remissziót elérő betegeknek a remisszió fenntartása érdekében folytatniuk kell a kombinált terápiát.

• A bal oldali UC remissziójának fenntartásában az orális 5-ASA-kezelés hatékony alternatívája a rektálisan beadott 5-ASA-knak.

• Immunomodulátorok, mint az azatioprin (AZA) vagy 6-merkaptopurin (6-MP) és infliximab szükséges lehet a remisszió fenntartásához a kortikoszteroid-függő betegeknél.

A mezalamin beöntés monoterápiára reagáló L-UC-betegek éjszakai vagy heti egyszeri kezeléssel fenntarthatják a remissziót. Ha rektálisan beadott és orális 5-ASA terápia szükséges a remisszió kiváltásához, akkor a szerek kombinációjával történő fenntartásra lehet szükség. Az orális kortikoszteroidok nem hatékony fenntartó terápia.8 Az 5-ASA terápiára refrakter és szteroidfüggő L-UC betegeket immunmodulátorokkal (AZA/6-MP) és/vagy infliximabbal kell kezelni. Bár nincsenek publikált, jól megtervezett klinikai vizsgálatok, amelyek alátámasztanák a 6-MP/AZA hatékonyságát az UC-ben, ezeket a gyógyszereket a kortikoszteroid-függő UC kezelésében standard kezelésként fogadják el.

A 5-ASA-ra és kortikoszteroidra refrakter UP vagy L-UC kezelése

• A szteroidfüggő vagy 5-ASA-refrakter L-UC-ben szenvedő betegeknél az infliximab hatékony kezelés (5. ábra).

• A ciklosporin hatékony alternatíva a refrakter L-UC akut kezelésére; a gyógyszer toxicitása korlátozza hosszú távú alkalmazását, és a betegeket át kell állítani más szerekre, ill, AZA/6-MP-re, fenntartás céljából.

• A nikotin és az antibiotikumok kipróbálhatók a bevált kezeléseket nem alkalmazó betegeknél.

• A gyógyszeresen refrakter betegségben szenvedő betegeknél végül proctocolectomiára van szükség végbélstómiával vagy helyreállító ilealis tasak anális anasztomózissal.

A rektálisan adott 5-ASA és a kortikoszteroidok jelentős előnyei ellenére az L-UC-ban szenvedő betegek egy része nem javul, és további terápiát igényel. Az orális terápiákra való hagyatkozást és a rektálisan alkalmazott kezelés elhagyását a refrakternek vélt L-UC okaként említették.9 Ezek a betegek a rektálisan alkalmazott terápia újbóli bevezetésével visszanyerhetik a választ. A refrakter L-UC-ban szenvedő betegeket újra kell vizsgálni a megfelelő diagnózis biztosítása és az aminosalicilát túlérzékenység kizárása érdekében. Az UC relapszusát fertőzéssel, szezonális tényezőkkel, gyógyszerhatásokkal, a gyógyszeres kezelés be nem tartásával és Crohn-betegséggel hozták összefüggésbe. A visszaeséssel jelentkező betegeknél ki kell zárni az enterális kórokozókat és a Clostridium difficile-t. Gyógyszeres anamnézist kell felvenni, mert egyes szerek, különösen a nem szteroid gyulladáscsökkentők és az antibiotikumok előidézhetik a visszaesést. Az UP vagy L-UC visszaesésének leggyakoribb oka a gyógyszerek be nem tartása. Ezeknél a betegeknél a rektálisan beadott 5-ASA terápiák újbóli bevezetése vagy a rektálisan beadott kezelés gyakoriságának növelése általában hatásos. A kombinált terápia (azaz a rektálisan beadott 5-ASA és a rektálisan beadott kortikoszteroidok vagy az orális 5-ASA) remissziót idézhet elő és tarthat fenn azoknál, akiknél a monoterápia újbóli bevezetése sikertelen volt.

Az 5-ASA-kkal szembeni érzékenység, amelyet kémiai vastagbélgyulladásként jellemeznek, hasi fájdalom és hasmenés formájában jelentkezik. Lehet, hogy kevésbé véres, de egyébként nem különböztethető meg a tipikus UP/L-UC fellángolástól.10 Az ilyen reakciók a beadás módjától függetlenül (pl. szájon át vagy rektálisan beadva) jelentkeznek, és ismételt kihívás esetén kiújulnak. Az aminoszalicilát-reakciók gyorsan elmúlnak az 5-ASA-k abbahagyásával, amelyeknek a betegeket nem szabad újra kitenni.

A rektálisan és/vagy orálisan beadott 5-ASA-ra vagy kortikoszteroidokra nem reagáló L-UC-s betegek kezelési dilemmát jelentenek. Az 5-ASA- és szteroidfüggő/refrakter betegség terápiájának lehetőségei közé tartozik az infliximab, AZA/6-MP, ciklosporin, antibiotikumok, nikotin és a vizsgálati terápiák. Bár nincsenek jól megtervezett, publikált tanulmányok, amelyek alátámasztanák a 6-MP/AZA hatékonyságát UC-ben, ezeket a szereket a refrakter UC kezelésében standard kezelési módszerként fogadták el. Azok a betegek, akiknél a dohányzásról való leszokást követően alakul ki L-UC, profitálhatnak a nikotinterápiából, bár randomizált adatok nem támogatják ezt rutinszerű beavatkozásként. Emellett a nikotin mellékhatásai miatt nem javasolt olyan betegek számára, akik soha nem dohányoztak. Kevés adat támasztja alá az antibiotikumok vagy probiotikumok alkalmazását az L-UC kezelésében, de az anekdotikus tapasztalatok alapján ezeket a szereket meg kell fontolni.

Az 5 mg/kg indukciós (0, 2 és 6 hét), majd fenntartó terápia (8 hetente) által követett infliximab a legújabb kezelési lehetőséget kínálja a mérsékelten vagy súlyosan aktív, 5-ASA-kat és kortikoszteroidokat hatástalanító UC kezelésére. Az 5-ASA-kat, szteroidokat vagy AZA/6-MP-t nem alkalmazó UC-betegek közel kétharmada reagál az infliximabra;11 azonban az 5-7 napos intravénás szteroidkezelésre refrakter, súlyos UC-ben szenvedő betegeknél betöltött szerepe kevésbé egyértelmű. Az intravénás ciklosporin (2-4 mg-kg-1-d-1) hatékony az intravénás kortikoszteroidokra hatástalan betegeknél, de ritka és potenciálisan életveszélyes mellékhatásokkal jár, mint például nefrotoxicitás, opportunista fertőzések és rohamok. A ciklosporinra reagáló betegeknek 6-MP/AZA-ra van szükségük a remisszió fenntartásához. Végső soron a minden gyógyszeres terápiára refrakter L-UC vagy UP betegeknél proctocolectomiára van szükség, end ileostomiával vagy helyreállító ilealis tasak anális anasztomózissal.

Klinikai irányelvek következtetései

A legtöbb L-UC vagy UP beteg reagál a rektálisan beadott 5-ASA terápiára. Azok a betegek, akik nem reagálnak a rektálisan beadott 5-ASA terápia standard dózisaira, a kezelés megnövelt dózisából vagy gyakoriságából profitálhatnak. A monoterápiára nem reagáló betegeknél szükség lehet a rektálisan beadott 5-ASA kombinációjára rektálisan beadott kortikoszteroidokkal vagy orális 5-ASA szerekkel. Ha a kombinált terápia hatástalan, akkor a beteg újraértékelésére van szükség, hogy kizárható legyen más betegségfolyamat, például fertőzés, 5-ASA túlérzékenység vagy Crohn-betegség.

A szisztémás kortikoszteroidokat és a 6-MP/AZA-t olyan betegek számára tartjuk fenn, akik nem reagálnak a rektálisan beadott terápiára vagy az orális 5-ASA kezelésre. A biológiai válaszmódosítók, különösen az infliximab, az UC legújabb kezelési lehetőségét kínálják, és hatékonyak lehetnek a más gyógyszerekre refrakter betegeknél. Azoknál a betegeknél, akiknél minden gyógyszeres terápia sikertelen, proctocolectomiára van szükség.

Köszönet

A szerzők hálásan köszönik Carol R. Regueiro, MD, MSc segítségét a kézirat elkészítésében.