A tejsav akkor keletkezik, ha az aerob légzéshez nem megfelelő a szövetek oxigénellátása, és a laktát az anaerob légzés melléktermékeként keletkezik, amelyet a laktát-dehidrogenáznak a piruvátra gyakorolt hatása katalizál, ahogy az alábbiakban látható:
Hyperlaktémia alatt a 2 és 5 mmol/l közötti kórosan magas laktátszintet értjük, míg a tejsavas acidózis alatt az 5 mmol/l feletti laktátszintet és a 7-nél alacsonyabb pH-t értjük.34.
A laktátnak két izomer formája van: A D-laktát, amely a bakteriális anyagcsere mellékterméke, és az L-laktát, amely az emberi szövetekben az anaerob légzés során keletkezik.
Cohen és Woods a tejsavas acidózis okait 2 kategóriába osztotta:
A típusú tejsavas acidózis, amelyben klinikai bizonyíték van a szövetek nem megfelelő perfúziójára vagy oxigenizációjára.
Ezek közé tartozik:
Anaerob izommunka (pl. edzés)
szöveti hipoperfúzió (pl. szeptikus sokk)
csökkent szöveti oxigénszállítás vagy hasznosítás (pl. súlyos anaemia), és
B típusú tejsavas acidózis, amelyben nincs klinikai bizonyíték a rossz szöveti perfúzióra, és ezt tovább osztják:
B1 – Alapbetegségekhez társul (például ketoacidózis)
B2 – Számos gyógyszer- és toxincsoporthoz társul (például biguanidok, szalicilátok, izoniazid és alkohol)
B3 – Veleszületett anyagcsere-hibákhoz társul (például piruvát-dehidrogenázhiány).
A metforminnal összefüggő tejsavas acidózis viszonylag ritka, 1000 betegévenként 0,03 esetben fordul elő. A metformint szedő betegnél fellépő tejsavas acidózis minden olyan esetére vonatkozik, amikor nem játszik szerepet más laktát-indukáló mechanizmus, például szepszis. Az esetek többségében a metformin hozzájárulása másodlagos a beteg olyan tényezőihez, mint a veseelégtelenség, májbetegség vagy alacsony szívteljesítményű állapotok. Bár másodlagos, a metformin jelentős. A metforminnal összefüggő hiperlaktatémia jelenléte intenzív osztályos betegeknél 30%-nál nagyobb mortalitással jár.
A jelen forgatókönyvben szereplő beteg metformin okozta tejsavas acidózisban szenvedett. Ez kifejezetten olyan helyzetre utal, amelyben a magas laktátszint a túlzott metforminbevitelen kívül semmilyen más fő kockázati tényezővel nem magyarázható, és ezért B2 típusú tejsavas acidózisról van szó. A különbség abban áll, hogy a metformin felhalmozódása a metformin-asszociált tejsavas acidózisban más tényezőkkel együttesen is előfordulhat, amelyek hozzájárulnak a tejsavas acidózis patogeneziséhez, míg a metformin-indukált tejsavas acidózisban a tejsavas acidózist pusztán a túlzott mennyiségű metformin okozza.
A metformin-indukált tejsavas acidózisnak egy még ritkább formája az orális hipoglikémiás szerekkel történő szándékos túladagolás. A PubMed adatbázis felhasználásával végzett irodalmi áttekintés csak néhány esetleírást és kis esetsorozatot emelt ki, ami azt mutatja, hogy a metformin-túladagolás okozta tejsavas acidózis milyen ritka eset. Az eset szokatlanságának további bizonyítéka az amerikai mérgezéselhárító központoknak bejelentett toxikus expozíciók ötéves áttekintése. A felülvizsgálat során a közel 11 millió expozícióból csak 4072 érintett metformint, ami kevesebb mint egynek felel meg a 2500 toxikus túladagolásból.
A szándékos metformintúladagolásról szóló korábbi esetjelentések azt mutatják, hogy a túl magas laktátszintű, normális esetben az élettel összeegyeztethetetlennek tekintett laktátszintű egyéneknek sikerült túlélniük. Gjedde és munkatársai esetbeszámolója ezt mutatja be, mivel egy személy szándékosan 63 gramm metformint vett be, és annak ellenére túlélte, hogy a kezdeti laktátja 17,7 mmol/l volt. Teale és munkatársai esetsorozata leírta, hogy a súlyos metabolikus acidózissal – a legrosszabb esetben a pH 6,9 és a laktát szintje 29 mmol/L volt – rendelkező egyének megfelelő kezeléssel túlélték.
A korábban közzétett adatok megegyeztek abban, hogy a metformintúladagolás megfelelő kezelése a bikarbonátos hemodialízis.
A metabolikus acidémia korrekciója kiemelkedő fontosságú a metformin okozta tejsavas acidózisban. A nátrium-bikarbonát gyakran a kézenfekvő módszer; ez azonban nem mindig hatékony, mivel a laktát olyan sebességgel termelődik, hogy a nátrium-bikarbonát még nagy dózisban sem képes fenntartani a vér normál pH-értékét. A diklóracetát és a tri-hidroxi-metil-aminometán további leírt lehetőségek.
A vénás-vénás hemodiafiltráción keresztüli hemodialízist bikarbonátpótló folyadékkal hatékonyabbnak tartják, mivel a metformin a szűrőn keresztül is kiürül. Ehhez azonban szükséges, hogy a beteg hemodinamikailag stabil legyen. A metformin kiválasztásának ösztönzésének másik módja a diurézist kiváltó furoszemid alkalmazása, amely a változatlan metformin fokozott kiválasztásához vezet a vizelettel.
Ez esetben a beteg 8,4%-os bikarbonátos nátriummal ellátott CVVHDF-et kapott, amely gyorsan megszüntette a tejsavas acidózist, amint azt a 2. táblázat mutatja.
A tejsavas acidózis és a rossz prognózis közötti összefüggés évtizedek óta ismert. Bakker és Jansen még azt is felvetette, hogy a laktát jobb indikátora a betegek kimenetelének, mint a megfigyelések mérése, és sok intenzív orvos használja a betegek mortalitásának irányadójaként. Manini és munkatársai bemutatták, hogy a szérumlaktát szintje jó prognosztikai marker, amikor a kábítószer-túladagolás mortalitásának előrejelzésére használják.
A beteg kezdeti magas laktát szintje miatt a hagyományos gondolatok és bizonyítékok nagyon magas mortalitást jósoltak volna. Valóban, az egyszerűsített akut fiziológiai pontszámot használva betegünk közel 80%-os mortalitást jelzett előre.
Ez az eset rávilágít arra, hogy az artériás pH és a laktát mérése nem olyan pontos klinikai mutató a metformin okozta tejsavas acidózisban. Ezt támasztja alá Vecchio és Protti közelmúltbeli kutatása, amely szerint az artériás pH és a laktát nem jó mutatója a mortalitásnak a metforminnal összefüggő tejsavas acidózisban szenvedő betegeknél. Metformin-túladagolással kapcsolatos esetsorozatukban az átlagos artériás pH a felvételkor 6,75 ± 0,13, a laktát pedig 19 ± 5 mmol/l volt. Ezeknél a betegeknél az egyszerűsített akut fiziológiai pontszám II 88 ± 23 volt, és az előre jelzett halálozás 96% volt; a túlélési arány azonban sokkal magasabb, 50% volt. Ebben a munkában összehasonlították a nem metforminnal összefüggő okok miatt kialakult hasonlóan súlyos tejsavas acidózist is, és a 31 beteg közül egy sem maradt életben. Ezt támasztja alá Nyirenda és munkatársai munkája is, akik metformin-túladagolás esetén 10%-os tényleges mortalitást mutattak ki az 55%-os előre jelzett mortalitással szemben.
Egy javasolt mechanizmus, amiért a metformin által kiváltott tejsavas acidózis ilyen magas laktátszinttel és alacsony pH-val reverzibilisebb lehet, Protti és munkatársai további munkájában szerepel, ahol azt javasolják, hogy a biguanidok a hepatocita mitokondriális funkciójának károsításával tejsavas acidózist idéznek elő. A laktáttermelés tehát a mitokondriális funkció gátlása miatti epifenomén, és ez magyarázhatja, hogy miért lehet a vétkes metformin gyors eltávolítása CVVHDF segítségével hatékonyan kezelni a rendkívül magas laktátszinteket.