A Szörnyek bálja, a Lee Daniels Entertainment debütáló produkciója kritikai és kasszasiker volt. Halle Berry elnyerte a legjobb színésznőnek járó Oscar-díjat; a filmet a legjobb eredeti forgatókönyv kategóriában is jelölték. Daniels elmondta, hogy nem ment el az Oscar-gálára, amikor a film nyert, a függőséggel kapcsolatos kihívásaira és arra hivatkozva, hogy küzdött azzal, hogy “megérdemli-e” a részvételt, az MSNBC-n 2019-ben adott érzelmes interjúja szerint.
A 2004-es The Woodsman című produkcióját Kevin Bacon, Kyra Sedgwick és Mos Def főszereplésével a Sundance Filmfesztiválon mutatták be. Ezt követően három jelölést kapott a 2005-ös Independent Spirit Awards-on, a Cannes-i Filmfesztiválon a CICAE Arthouse-díjat, a Deauville-i Nemzetközi Filmfesztiválon a zsűri díját, valamint a National Board of Review “Special Mention for Excellence in Filmmaking” díját. Bill Clinton volt elnök rábeszélte Danielst, hogy készítsen közszolgálati reklámfilmeket, hogy a színesbőrű fiatalokat szavazásra buzdítsa. A kampány 2004 márciusában indult, és a Grammy-díjas LL Cool J és Alicia Keys szerepelt benne.
Az első rendezői munkája, a 2006-os Shadowboxer a Torontói Nemzetközi Filmfesztiválon debütált. A film főszereplői Helen Mirren, Cuba Gooding Jr., Stephen Dorff, Vanessa Ferlito, Mo’Nique, Joseph Gordon-Levitt és Macy Gray voltak. A San Sebastian-i Filmfesztiválon a legjobb új rendezőnek jelölték.
A 2008-as Tennessee című produkcióját Russell Schaumberg írta és Aaron Woodley (Rhinoceros Eyes) rendezte; a film két testvérről szól, akiket Adam Rothenberg és Ethan Peck alakít, és akik Új-Mexikóból Tennessee-be utaznak, hogy megkeressék elhidegült apjukat. Útközben találkoznak Krystal (Mariah Carey), egy feltörekvő énekesnővel, aki elmenekül uralkodó férje (Lance Reddick) elől, hogy csatlakozzon hozzájuk az útjukon.
A 2009-es Precious című filmje egy elhízott, írástudatlan, 16 éves lány (Gabourey Sidibe) történetét meséli el, aki egy 8. szekcióbeli bérlakásban él Harlemben. Apja, Carl kétszer is teherbe ejtette, és munkanélküli édesanyja, Mary (Mo’Nique) hosszú távú fizikai, szexuális és érzelmi bántalmazásától szenved. Carey szociális munkásként tűnt fel. A filmet a 2009-es Sundance Filmfesztiválon mutatták be, és széles körű elismerést kapott. Mo’Nique elnyerte a legjobb női mellékszereplőnek járó Oscar-díjat, Danielst a legjobb rendezőnek járó Oscar-díjra jelölték, a film pedig a legjobb filmnek járó jelölést kapta. A film pénzügyi siker volt, világszerte 63 millió dolláros bevételt hozott 10 millió dolláros költségvetéssel szemben.
2010-ben Grace Hightower De Niro, aki a Precious című filmben szerepelt, átadta Danielsnek a Pratt Institute Creative Spirit Award díját.
Daniels rendezte a The Paperboy (2012) című filmet, amely Pete Dexter 1995-ös regénye alapján készült, ő írta az eredeti forgatókönyvet, amelyet Daniels továbbfejlesztett; a főszerepekben Matthew McConaughey, Zac Efron, John Cusack és Nicole Kidman látható. A film a 2012-es cannes-i filmfesztiválon az Arany Pálmáért versenyzett.
Rendezte a The Butler (2013) című történelmi fikciós drámafilmet, amelyben Forest Whitaker, John Cusack, Jane Fonda, Mariah Carey, Terrence Howard, Alan Rickman és Oprah Winfrey játszott. A The Butler pozitív kritikákat kapott a kritikusoktól, és 30 millió dolláros költségvetéssel szemben több mint 100 millió dolláros bevételt hozott az Egyesült Államokban.
A Daniels által készített Empire című televíziós sorozat premierje 2015. január 7-én volt. Daniels rendezte az első epizódot, és a The Butler forgatókönyvírójával, Danny Stronggal közösen írta. A sorozat főszereplői Terrence Howard és Taraji P. Henson, és egy család zenei birodalmáról szól.
2015-ben Daniels a The Advocate’s Person of the Year kilenc jelöltje között szerepelt.
2016 júniusában a Human Rights Campaign egy videót tett közzé az orlandói éjszakai klublövöldözés áldozatainak tiszteletére; a videóban Daniels és mások az ott megölt emberek történetét mesélték el.
2016. december 2-án Daniels csillagot kapott a Hollywood Walk of Fame-en a televíziózáshoz való hozzájárulásáért.
2018. február 8-án az amfAR (The Foundation for AIDS Research) a New York-i Cipriani Wall Street-en megrendezett 20. éves amfAR-gálán tisztelgett Daniels előtt. A díjnyertes színésznő, énekesnő és dalszerző Queen Latifah adta át neki az amfAR Bátorság-díját, ismertetve a HIV/AIDS-betegekkel végzett korábbi munkáját. Azt is megosztotta, hogy tehetséges alkotóként “csalhatatlanul emberi” karaktereket alkot, akik “gyakran igyekeznek felülemelkedni a nehéz körülményeken”. Köszönőbeszédében az AIDS miatt elvesztett generációról beszélt, és elmondta, hogy a válság legalább 40 személyes barátját elvitte. Az AIDS elleni küzdelemben fontosnak nevezte, hogy “akkor lépjünk fel, amikor fontos”.