A stabil állapotban, a szövettan intakt légúti epitélium lassú fluktuációja miatt a BC-k viszonylag nyugalmi állapotban vannak. Sérülésre válaszul azonban a légúti BC-k aktiválódnak, és a sérüléssel kapcsolatos fenotípusok olyan készletét sajátítják el, amely a normálisan differenciált epithelialis gát gyors helyreállításához és későbbi regenerációjához szükséges. Ez a folyamat a citoszkeleton szerveződésének megváltozásával jár, így az e sejtek által konstitutívan expresszált keratin (KRT)5 mellett a BC-k a mesenchymasejtekhez kapcsolódó vimentint, különböző mátrix metalloproteinázokat, amelyek a denudált bazális membrán feletti migrációhoz szükségesek, valamint a laphámsejtekhez kapcsolódó KRT6, KRT13 és KRT14, amelyek az ideiglenes gát kialakításához szükségesek. A teljes helyreállításhoz azonban a légúti BC-k őssejt/progenitorsejt funkciója szükséges, amely magában foglalja a BC-ből származó “korai progenitorok”, más néven intermedier sejtek önmegújulását és terjeszkedését, amelyek a specifikus niche-eredetű jelek, köztük a Notch-útvonalhoz kapcsolódó jelek irányítása alatt csillószőrös és szekretoros sejtekké differenciálódnak .
Hogyan maradnak védve a légutak a kórokozóktól a sérülés során, amikor a normál esetben a gazdaszervezet védelmi funkcióját ellátó differenciált sejtek károsodnak, és a BC-k, amelyek sokkal kevésbé “tapasztaltak” a gazdaszervezet-patogén kölcsönhatások közvetítésében, közvetlenül ki vannak téve a mikrobákkal teli külső környezetnek? Erre a kérdésre adott választ Amatngalim és munkatársai nemrégiben megjelent tanulmánya, amelyben a szerzők kimutatták, hogy a légúti BC-k az ős/progenitor sejtként ismert szerepük mellett a gazdaszervezet védelmi faktorainak egyedülálló forrásaként is szolgálhatnak. Ebben a tanulmányban a humán légúti BC-k, de nem a differenciált légúti epitélium, a Haemophilus influenzae-vel, egy gyakori légúti patogénnel történő stimulációra az RNase 7 , egy eredetileg bőrkeratinocitákból tisztított antimikrobiális fehérje felszabályozásával reagáltak. Ezenkívül számos más veleszületett immunmediátor is felszabályozódott a légúti BC-kben, köztük a humán β-defenzin (hBD)-2 antimikrobiális peptid, a lipokalin 2, az interleukin (IL)-6 és IL-8 pro-inflammatorikus citokinek, valamint a CCL20 kemokin . Bár a hámsejtek szerepe a veleszületett immunválaszok közvetítésében jól ismert, az a megfigyelés, hogy a hámsejtek őssejtjei a szövetfenntartásban és -javításban betöltött szerepük mellett hozzájárulhatnak a veleszületett immunvédelemhez, újszerű, és fontos következményekkel jár mind a gazdatest-mikrobiális kölcsönhatások, mind a hámregeneráció jobb megértése szempontjából.
Számos korábbi tanulmány írta le a légúti BC-ket a légúti kórokozók célpontjaként. Egy opportunista kórokozó, a Pseudomonas aeruginosa, amely súlyos légúti fertőzéseket okoz cisztás fibrózisban és más tüdőbetegségekben szenvedő betegeknél, erősen kötődik a KRT13-at expresszáló BC-khez a javuló légúti hámban . Ezt a kötődést az α5β1 integrin közvetíti, amely a sebes területre vándorló légúti BC-kben felszabályozott . Amint a szoros kötésgát megszakad, számos vírus hozzáférhet a BC-khez, köztük a rhinovírus, amely a sejtközi adhéziós molekulához (ICAM)-1 kötődik a proliferáló KRT14-expresszáló BC-ken . Érdekes módon a BC-k rhinovírussal való fertőzése felszabályozza az ideg növekedési faktor és receptorának, a légúti BC őssejtek markerének expresszióját , ami potenciálisan releváns a BC túlélésének szabályozásában és a vírus bejutásának további elősegítésében . A légúti hámsérülést követően a légúti BC-k megfertőződhetnek a légúti szinciális vírussal, amely a BC-k sorsát a nyálkatermelő sejtvonal felé fordítja, és gátolja a csillósejtekké való differenciálódást, ami a humán tüdőbetegségekben, köztük az asztmában és a krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) gyakran megfigyelhető nyálkahiperpláziát eredményezi. Megkérdőjelezve ezt a hagyományos nézetet, miszerint a légúti BC-k csupán a kórokozók célpontjai, amelyeket az utóbbiak a mikrobiális patogenezis és a fertőző szövetkárosodás elősegítésére használnak, Amatngalim és munkatársai bizonyítékot szolgáltattak arra, hogy a légúti BC-k érzékelik a kórokozók jelenlétét, és antimikrobiális faktorok és citokinek termelésével válaszolnak rájuk, amelyek az immunválasz különböző aspektusait aktiválják, ami arra utal, hogy a BC-k veleszületett immunsejtként részt vehetnek a gazdatest-mikrobiális kölcsönhatásokban.
A sejt azon képessége, hogy a “nem-önmagát” olyan receptorok segítségével ismerje fel, amelyek inkább közös mikrobiális mintákat, mint specifikus antigéneket érzékelnek, ami a veleszületett immunitás kulcsfontosságú jellemzője , egészen egyedi jelentőséggel bírhat, ha ez a sejt egy szöveti őssejt. Ez egy olyan stratégia lehet, amely lehetővé teszi az őssejtek számára, hogy a javítási folyamat során több feladatot is ellássanak, így egyetlen esemény, azaz a mikrobiális veszély érzékelése lehetővé teszi, hogy két védelmi válasz, a szöveti regeneráció és az antimikrobiális védelem egyszerre történjen egy olyan környezetben, amikor mindkét válasz egyformán fontos. Bár Amatngalim és munkatársai nem értékelték a légúti BC-k veleszületett immunrendszeri aktivációjának hatását a baktériumölő vagy szövetjavító képességükre, ismert, hogy a mikrobiális minták felismerése a légúti epitélsejtek által a Toll-szerű receptorokon (TLR) keresztül serkentheti a proliferációt és a szövetjavítást . Ezzel az elképzeléssel összhangban az Lgr5 bélrendszeri őssejtek bakteriális peptidoglikánnal – a citoszolikus veleszületett immunszenzor Nod2 által felismert gyakori bakteriális motívummal – történő stimulálása megvédi ezt az őssejtpopulációt az oxidatív stressz által közvetített haláltól, és fokozza a hám regenerációját . Nemrégiben kimutatták, hogy a TLR2 jelátvitel a bél- és emlőhám őssejtekben elősegíti e sejtek önmegújulását és regenerációs képességét .
Az Amatngalim és munkatársai által végzett másik érdekes megfigyelés az volt, hogy a cigarettafüst által kiváltott átmeneti epiteliális károsodás még patogének hiányában is növelte az RNáz 7 expresszióját a légúti BC-kben. Ez a válasz az epidermális növekedési faktor receptoron (EGFR) keresztül történő jelátviteltől függött, amely a légúti BC-kben nagymértékben expresszálódik, és amelyről ismert, hogy a mikrobiális minták és a cigarettafüst által indukált szöveti javítást és gyulladásos citokintermelést közvetíti a légúti epitéliumban, és elősegíti a légúti BC-k patológiás programozását a dohányzás hatására. Így a BC antimikrobiális potenciáljának az EGFR jelátvitel aktiválásán keresztül történő fokozása a BC-k sérülésre adott védekező válaszát jelentheti, amely felkészíti ezt az őssejt/progenitor sejtpopulációt az esetleges mikrobiális támadásra, a szövetkárosodás gyakori “kísérőjére”. Hasonló stratégiát írtak le a humán epidermisz esetében, ahol a steril sérülés elősegíti az antimikrobiális peptidek, köztük a hBD-3 expresszióját, amely védelmet nyújthat a gyakori bőrpatogén Staphylococcus aureus ellen. Ez a válasz a bőr sérülése után a keratinocitákból felszabaduló, heparinhoz kötődő epidermális növekedési faktor által aktivált EGFR-től függ . Az EGFR-nek a sérülésre adott válaszként a hámgazda védekezés fokozásában betöltött szerepével összhangban a tüdőrák kezelésére általánosan használt EGFR-gátló jelentősen csökkenti a humán keratinociták epidermális gátjának integritását, az RNáz 7 expresszióját és antimikrobiális aktivitását . Nemcsak a mikrobiális minták és a sérülések, hanem az ezen ingerekre válaszul indukált antimikrobiális peptidek is elősegítik a szöveti javulást és a veleszületett immuncitokin termelést az EGFR-függő mechanizmus felhasználásával . Tekintettel arra, hogy az EGFR mellett a légúti BC-k EGFR ligandok széles körét expresszálják , lehetséges, hogy ez az őssejt/progenitor sejtpopuláció az auto/parakrin EGFR jelátvitel aktiválásán keresztül egyidejűleg részt vehet a szövetjavításban és a veleszületett immunválaszokban (1. ábra).
A légúti BC-őssejtek újszerű, veleszületett immunfunkciója releváns lehet a betegségek patogenezisében. A szoros kötéses gát megzavarása, amely az asztma és a dohányzás által kiváltott légúti betegségek gyakori jellemzője, és amelyet gyakran a megváltozott EGFR jelátvitel közvetít , a légúti BC-ket hozzáférhetővé teheti a kórokozók számára. A veleszületett immunválaszok tartós aktiválása a légúti BC-kben ezen a mechanizmuson keresztül hozzájárulhat az e betegségekre jellemző krónikus gyulladáshoz. A COPD-s betegek légútjaiban gyakran megfigyelhető a sérülésre válaszul a légúti BC-k által létrehozott pikkelyes metaplázia és epiteliális-mesenchymális átmenet-szerű átalakulás, amely a gyulladásos citokinek, például az IL-1β, IL-8 és IL-33 felszabályozásával jár együtt. Az őssejtek/progenitorsejtek túlzott mértékű veleszületett immunszignalizációja fokozott önmegújuláshoz vezethet, ami potenciálisan karcinogenezishez vezethet, ami különösen fontos a dohányzás által kiváltott tüdőrák esetében, amelynek a légúti BC-ket tekintik jelölt eredetű sejtnek.
Annak további megértése, hogy a BC-k hogyan járulnak hozzá a gazdaszervezet védelméhez és a javításhoz az emberi légutakban, és hogyan hangolják össze ezt a két folyamatot, fontos betekintést nyújt az emberi tüdőbetegségek mechanizmusaiba, és olyan új terápiás megközelítések célpontjait fogja azonosítani, amelyek a légúti BC-k őssejt- és veleszületett immunfunkcióinak normalizálásán keresztül helyreállítják a normál légúti epithelialis gátat ezekben a betegségekben.