Abstract

A húgyúti fertőzések (UTI) globális problémát jelentenek. A legtöbb UTI-kutatás a gram-negatív etiológiára összpontosít. Az Enterobacteriaceae-t találták a legelterjedtebb UTI-fertőzésnek, amely az összes bejelentett eset több mint 80%-át teszi ki. Az UTI esetekben a legfontosabb gram-pozitív baktériumok a Staphylococcus saprophyticus, Enterococcus faecalis, Streptococcus agalactiae. A Gram-pozitív kórokozókat több országból jelentették mind a szövődménymentes, mind a szövődményes UTI esetében. A gram-pozitív baktériumok antibiotikum-terápiája teljesen más, mint a gram-negatív UTI-kórokozóké. A gram-pozitív és a gram-negatív által okozott UTI-vel kapcsolatos tünetek azonban nagyon hasonlóak. Megfelelő diagnózis nélkül nagy a valószínűsége a téves diagnózisnak és az azt követő antibiotikum-terápiának. Bangladesben nagyon kevés tanulmány áll rendelkezésre, amelyek az etiológiára és az antibiotikum-érzékenységükre összpontosítanak. Célunk az volt, hogy ezen a hiánypótló kutatási területen keressük. Ez a vizsgálat 8,2%-ban mutatott ki gram-pozitív baktériumokat a húgyúti fertőzéses betegeknél. A prevalencia összhangban van a korábban közzétett jelentésekkel. A férfiakat és a nőket egyformán fertőzöttnek találtuk a gram-pozitív UTI-kórokozókkal. A legtöbb korábbi publikáció azt mutatja, hogy a nők érzékenyebbek a gram-negatív UTI-baktériumokra. Valószínűtlen, hogy a mi eredményeink szerint a férfiak a nőkhöz képest egyformán sérülékenyek a gram-pozitív baktériumokkal szemben. További, nagyobb mintaszámú vizsgálatok igazolhatják az előzetes megállapításokat. Az antibiogram-elemzések az amikacint és a gentamicint mutatták a leghatékonyabb antibiotikumoknak a vizsgált izolátumainkkal szemben. Ezzel szemben a nitrofurantoin bizonyult a legkevésbé hatékony gyógyszernek ebben a vizsgálatban. A vizsgálat eredményei segíthetik az antibiotikumok felírását e bizonyítékokon alapuló vizsgálat alapján.

Kulcsszavak

europatogén, UTI, antimikrobiális rezisztencia, empirikus kezelés, Banglades

Rövidítések

API: Analytic Profile Index; CLSI: Klinikai és Laboratóriumi Szabványügyi Intézet; CLED: Cysteine Lactose Electrolyte Deficient Agar; MDR: Multi Drug Resistant; MHA: Muller Hinton Agar; PBS: Phosphate Buffered Saline; UTI: Urinary Tract Infection

Introduction

A húgyúti fertőzés (UTI) az egyik leggyakoribb fertőző betegség. Az UTI-k fő kórokozói az Escherichia coli és más Enterobacteriaceae. A fennmaradó arányban különböző organizmusok, köztük a Gram-pozitív Staphylococcus saprophyticus, Enterococcus faecalis, Streptococcus agalactiae (B csoportú Streptococcus, GBS) és más, ritkábban izolált organizmusok fordulnak elő . A leggyakoribb grampozitív uropatogén baktériumok közé tartozik a Staphylococcus saprophyticus és az Enterococcus facecalis . Gram-pozitív uropatogén baktériumokat jelentettek több országban mind a szövődménymentes, mind a szövődményes UTI esetében . A bangladesi lakosság körében nem végeztek ilyen kizárólagos vizsgálatokat a gram-pozitív UTI etiológiájának felkutatására. Megfelelő diagnózis nélkül nagy a valószínűsége annak, hogy téves és nem megfelelő gyógyszereket és a kapcsolódó kezelés későbbi káros mellékhatásait kapjuk. A Gram-pozitív baktériumok gyakrabban fordulnak elő az UTI etiológiai ágenseiként a terhes nők és az idősek körében. Továbbá a komplikált UTI-k gyakran nosokomiális és/vagy intézményi környezetben fordulnak elő, és ezek az egyének nagyobb veszélynek vannak kitéve a grampozitív és polimikrobiális UTI-k szempontjából. Az antibiotikum-fogyasztás nagy részét teszi ki, nagy társadalmi-gazdasági hatással jár, és hozzájárulhat a baktériumok rezisztenciájához . A klinikusok gyakran szembesülnek problémákkal a megfelelő antibiotikum kiválasztásában az UTI-k empirikus terápiájához. Bangladesben az antibiotikumok megkülönböztetés nélküli használata számos kedvezőtlen kimenetelű klinikai következménnyel jár a húgyúti fertőzésben szenvedő betegek számára, ami kiterjedt gazdasági terhet jelent. E tanulmány célja a gram-pozitív uropatogének érzékenységi profiljának felmérése volt a különböző felírt antibiotikumokkal szemben. Tanulmányunk racionalizálta a húgyúti fertőzéses betegek folyamatos megfigyelésének szükségességét a bangladesi lakosság gram-pozitív baktériumtörzseinek jelenlegi epidemiológiájának jobb megértése érdekében.

Módszerek és anyagok

Adatgyűjtés

A betegek szocio-demográfiai adatait, kezelési előzményeit (kezelték-e a betegeket antimikrobiális terápiával) és minden releváns klinikai információt (vesekő, terhesség, közelmúltbeli katéterhasználat) strukturált kérdőívvel rögzítettünk.

Vizsgálat felépítése és a minták gyűjtése

A keresztmetszeti vizsgálatot 2018 júliusa és 2018 decembere között végeztük el, hogy Gram-pozitív baktériumizolátumot keressünk húgyúti fertőzésben szenvedő betegekből. A tanulmányt a Savar körzet különböző közösségi kórházaiban kezelt húgyúti fertőzéses betegekből gyűjtött vizeletminták laboratóriumi vizsgálatai alapján tervezték. A tervezés aktivizálása érdekében a dhakai Savarban található Gonosastha kórházban és a dhakai Enam Medical College-ban orvoshoz forduló, valószínűsíthetően húgyúti fertőzéses betegeket kértük fel arra, hogy vegyenek részt ebben a vizsgálatban. A vizsgálatba a kórházak ambulanciáján hét napnál nem régebben jelentkező, és a 48 óránál rövidebb időre felvett, klinikai tünetekkel járó húgyúti fertőzésre utaló klinikai tünetekkel rendelkező, beleegyezésüket adó betegeket vonták be.

Bakteriális izolálás és azonosítás

A húgyúti fertőzés kórokozójának izolálásához steril üvegcsövekbe gyűjtöttek tiszta vizeletmintákat, és beoltották őket differenciális táptalajra, cisztein-, laktóz- és elektrolit-hiányos (CLED) agarra (Lyophilchem, Olaszország). A betegeknek előzetesen elmagyarázták a standard clean-catch midstream mintavételi eljárást a kommenzális baktériumokkal való kontamináció elkerülése érdekében. A hamis pozitív eredmények elkerülése érdekében a vizeletmintákat a gyűjtést követő 2 órán belül vették le. A CLED agar használata a legtöbb potenciális uropatogén, köztük a gram-pozitív kokkuszok, például a Staphylococcus aureus, a Staphylococcus saprophyticus és az Enterococcus spp. növekedését támogató előnyökkel jár, és ezzel párhuzamosan a gram-pozitív UTI-k növekedését célzó Mannitol Salt Agar (MSA) beoltásra került. A vizeletkultúrákat egy éjszakán át 35ºC-37ºC-on, környezeti levegőn inkubálták. Kvantitatív vizelettenyésztést végeztünk, és a 102 vagy 103 CFU/mL kolóniaszámot tekintettük az adott betegeknél valószínűsíthető UTI-fertőzés meghatározásának. A 102 CFU/mL alatti kolóniaszámot potenciális fertőzésnek tekintették. A tisztított baktériumtelepeket gramfestéssel, hagyományos biokémiai eljárásokkal, majd egy gyors biokémiai tesztkészlet (API 20E, BioMe´rieux, Durham, NC) segítségével azonosították, amely kromogén panelekből, szénhidrátelemekből és enzimatikus szubsztrátokból állt. A baktériumok azonosítását részben az izolátumok 16S rRNS-ének felhasználásával végzett genotipizálással validáltuk.

Az antimikrobiális érzékenység értékelése

Az izolátumokat in vitro antibiotikum-érzékenységi vizsgálatnak vetettük alá standard Kirby-Bauer korongdiffúziós módszerrel, és a CLSI (Clinical amp; Laboratory Standards Institute-2010) ajánlásait követve értelmeztük a gátlási zónákat. Hat béta-laktám, nitrofurantoin és fluorokinolon antibiotikum korongot helyeztünk a baktérium gyepre, és 37ºC-on inkubáltuk az érzékenységi mintázat meghatározásához. Az érzékeny baktériumok tiszta zónát adtak az antibiotikumkorong körül, és a zóna átmérőjét megmértük, hogy összehasonlítsuk a standarddal.

A β-laktamáz és kinolon-rezisztens gének kimutatása

A fenotípusosan rezisztensnek mutatkozó izolátumokat PCR-nek vetettük alá a blaTEM és qnrS gén kimutatása céljából. Összesen hat bakteriális lizátumot készítettünk. A PCR-t PCR-csőben végeztük, amely baktérium-lizátumot tartalmazott DNS-templátként (1 µl), a végső térfogat 12 µl volt, amely DNS 2x premixet (6 µl), 5 pmol primert (1 µl) és ionmentesített vizet (4 µl) tartalmazott. A PCR-t termikus ciklálóban végeztük, a bla TEM és a qnrS esetében a következő ciklikus feltételek voltak: kezdeti denaturálás 94°C-on 5 percig, majd 32 ciklusos amplifikáció: denaturálás 94°C-on 30 másodpercig, lágyítás 50°C-on 30 másodpercig (blaTEM) és 55°C-on 30 másodpercig (qnrS), majd hosszabbítás 72°C-on 1 percig, végül végső hosszabbítás 72°C-on 7 percig. A várt méretű PCR-termékeket megtisztítottuk és szekvenáltuk a PCR-termékek előállításához használt primerek felhasználásával.

Statisztikai elemzések

Az adatgyűjtéshez a kérdőív validált banglai változatát használtuk. A kitöltött adatgyűjtési űrlapokat az adatgyűjtés felügyelői újra ellenőrizték. A véletlenszerűen kiválasztott 10% laboratóriumi elemzést kétszer végezte el különböző kutató személy a laboratóriumi adatok hitelességének biztosítása és a kutatók közötti torzítások felmérése érdekében. Az ellenőrzött adatokat az IBM SPSS statisztikai adatszerkesztő (21. verzió) segítségével vitték be, majd elemezték. A hiányzó adatokat kizártuk a bivariáns elemzésből. A leíró statisztikákat gyakoriság, százalékos arány és adott esetben átlagértékek formájában jelentették, a szórással együtt. A vizsgált baktériumok antimikrobiális érzékenységét egy 3-típusú kategorikus minősítési skála alapján értékeltük: érzékeny (az antibiotikumot teljes mértékben hatásosnak jelölték), köztes (részben hatásosnak jelölték) és rezisztens (nem hatásosnak jelölték). A kategorikus adatok közötti összefüggés vizsgálatához a Pearson-féle khi-négyzet tesztet használtuk, és adott esetben a Yate-féle folytonossági korrekciót alkalmaztuk. Ily módon kiszámították az antimikrobiális szereknek való kitettséget az antibiotikum-rezisztens gén megszerzéséhez. Az összefüggés erősségének ellenőrzésére a korrelációs együtthatót számították ki. A folytonos változók átlagainak összehasonlításakor független mintás t-próbákat végeztek. A 0,05-nél kisebb, kétoldali p-értéket statisztikailag szignifikánsnak tekintettük.

Eredmények

A vizsgált populáció demográfiai adatai

A Gonoszathai Orvosi Főiskola orvosait húgyúti fertőzéssel összefüggő szövődményekkel felkereső betegeket kerestük meg. A vizsgálatba 147 beteget vontunk be, akiknek súlyos klinikai tünetei voltak. Közülük 36 (24,5%) férfi, a fennmaradó 111 (75,5%) pedig nő volt. Tehát az UTI-s betegek csaknem háromszorosát találtuk nőneműnek az ellenkező neműekhez képest (1. ábra). A Chi-négyzet teszt azt mutatta, hogy a női nem szignifikánsan nagyobb számú húgyúti fertőzéssel jár együtt (p = 0,04). Vizsgálatunkban szereplő esetek életkori megoszlása az egy év alattiaktól a 70 év feletti korosztályig terjed. A leggyakoribb UTI-fertőzés azonban a 21-30 év közötti korcsoportban fordult elő. Az esetek általános életkori megoszlását az 1. táblázat mutatja be. A 12 Staphylococcus spp-ből összesen ötöt (42%) azonosítottak a 21-30 éves korcsoportban. A gram-pozitív UTI-fertőzés kor szerinti megoszlásában egyéb tendencia nem volt megfigyelhető.

1. ábra. A gram-pozitív és gram-negatív baktériumok megoszlása a férfiak és nők körében. A nőknél szignifikánsan több volt a gram-negatív baktériumok által okozott UTI, mint a férfiaknál. A gram-pozitív húgyúti fertőzések esetében a férfiak és a nők azonos sebezhetőséget mutattak

1. táblázat. Életkor-A vizsgált húgyúti fertőzéses betegek megoszlása

Iszolálása és azonosítása a gram-flóráknak.pozitív húgyúti fertőzés kórokozóinak

Klinikai tünetekkel rendelkező betegek 147 vizeletmintáját vizsgáltuk. A CLED táptalaj különböző színű kolóniákat produkált a különböző UTI-kórokozók esetében. A Gram-pozitív Staphylococcus aureus sárga kolóniákat, a Staphylococcus saprophyticus fehér vagy sárgás kolóniákat, az Enterococcus spp. pedig színtelen vagy sárga kolóniákat produkált ott. A Gram-negatív baktériumok különböző más színeket produkálnak. Ezért az UTI-baktériumok azonosítása a kolóniák színének CLED-en történő megfigyelése alapján feltételezhető, de nehéz következtetést levonni. Ezeket a valószínűsíthetően Gram-pozitív kolóniákat a CLED táptalajról mannit-só-agarra (MSA) szubkultúráztuk, és egy éjszakán át 37°C-on inkubáltuk. Az MSA-n növekedő telepek fehéres-sárgás és rózsaszínűnek mutatkoztak. Az MSA-ról származó baktériumokat Gram-festésnek vetettük alá, és Gram-pozitívnak találtuk. Az előzetes gram-pozitív UTI-baktériumokat ebben a tanulmányban Staphylococcus fajokként azonosították. Az etiológia fajszintű azonosításához analitikus profilalkotó index (API) elemzés és/vagy 16sRNS DNS-szekvenálás végezhető. 12 gram-pozitív UTI-kórokozót mutattunk ki, ami a teljes kórokozó-populáció 8,2%-a volt.

Az UTI gram-pozitív izolátumainak antimikrobiális rezisztenciamintázata

A korongdiffúziós kísérlet a Muller-Hinton (MH) agaron egyértelmű baktériumgyep zónákat eredményezett, ami az ott impregnált megfelelő antibiotikumokkal szembeni érzékenységre utal. Ezzel szemben a rezisztens izolátumok még az antibiotikum korong jelenlétében sem engedtek tiszta zónát. Értékelésünk során a vizsgált antibiotikumokkal szembeni érzékenység vegyes tendenciáját figyeltük meg. A legnagyobb rezisztenciát a nitrofurantoinnal szemben találtuk (91,7%), ezt követte az amoxicillin (83%), az ofloxacillin (50%). Mind a gentamicin, mind az amikacin nagyon hatékony gyógyszereknek bizonyult, amelyeknek csak 8,3%-a bizonyult rezisztensnek (2. ábra).

2. ábra. Az antibiotikum-rezisztencia gyakorisága a gram-pozitív UTI baktériumok körében.
AMC: Amoxicillin; LOM: Lomefloxacin; OFX: Ofloxacin; CN: Gentamicin; AK: Amikacin; F: Nitrofurantoin. Az amikacin és a gentamicin tűnt a leghatékonyabb antibiotikumnak a Gram-pozitív UTI-baktériumokkal szemben. A vizsgált antibiotikumok közül a nitrofurantoin bizonyult a legkevésbé hatékonynak.

Antibiotikum-rezisztens gének gram-pozitív uropatogénekben

Hőforralásos módszerrel mind a 12 gram-pozitív izolátumból DNS-mintát készítettünk. A gram-pozitív baktériumok sejtfalai általában sokkal merevebbek, mint a gram-negatív baktériumoké, ami befolyásolhatja a DNS felszabadulását a hőforralásos módszerrel. A jelenlegi elemzésben a bla-TEM antibiotikum-rezisztens gént tartalmazó béta-laktámgyűrűt vizsgáltuk, és két izolátumot (2/6, 33%) találtunk pozitívnak. Hasonlóképpen ellenőriztük a fluorokinolon csoport antibiotikum-rezisztens génjét qnr-S-t és három izolátumot találtunk pozitívnak (3/6, 50%).

Diszkusszió

A húgyúti fertőzések az orvosi gyakorlatban előforduló egyik leggyakoribb betegséget jelentik, jelentős társuló morbiditást okoznak és az újszülöttektől az idősekig előfordulnak . A fertőzések gyakorisága az életkor, a nem és bizonyos hajlamosító tényezők függvényében eltérő lehet. A legtöbb bejelentett húgyúti fertőzést gram-negatív baktériumok okozták, főként Enterobacteriaceae. A gram-pozitív UTI-fertőzésre is erős bizonyítékok voltak . Arra törekedtünk, hogy megvizsgáljuk a gram-pozitív UTI-kórokozók prevalenciáját a bangladesi lakosság körében. A húgyúti fertőzés empirikus kezelése a súlyossági kritériumok és a klinikai tünetek alapján nagy kihívást jelent . Mivel a gram-pozitív baktériumok antibiotikum-terápiája teljesen más, mint a gram-negatív UTI-kórokozóké, nagy a valószínűsége annak, hogy empirikus megközelítéssel rossz kezelést kapunk. Ezért a helyes diagnózis és a specifikus antibiotikum-érzékenységi vizsgálat feltétlenül szükséges bármilyen kezelés beállításához. Mivel az UTI gyakori, közösségben szerzett betegség Bangladesben, ezért a lakosság jelentős része minden évben megfertőződik ezzel a betegséggel. A vizsgálat célja a gram-pozitív UTI-kórokozók antimikrobiális érzékenységének ellenőrzése volt. Körülbelül 8,2% gram-pozitív UTI etiológiát észleltünk, nevezetesen Staphylococcus aureus, Staphylococcus saprophyticus, és Enterococcus spp. amelyek a korábban közzétett jelentésekhez kapcsolódtak .

Az UTI fertőzés sokkal nagyobb arányban fordult elő nőknél, mint férfiaknál . Valószínűtlennek találtuk, hogy a gram-pozitív fertőzések felét férfiaknál jelentették. Az előzetes eredmények azt mutatták, hogy a férfiak az általános helyzethez képest sérülékenyebbek a gram-pozitív által. A vizsgált esetek életkori megoszlása az egy év alattiaktól a 70 év feletti korosztályig terjed. A leggyakoribb gram-pozitív UTI-fertőzés azonban a 21-30 év közötti korcsoportban volt, amint azt máshol is alátámasztották.

Az uropatogének antibiotikum-rezisztenciája közegészségügyi problémává vált Bangladesben. Ebben a vizsgálatban a gram-pozitív UTI-kórokozók antibiotikum-érzékenységi profilját határozták meg hat különböző antibiotikum koronggal a korongdiffúziós teszt segítségével. A legmagasabb százalékos rezisztenciát a nitrofurantoinnal szemben figyelték meg, míg a legalacsonyabb százalékos rezisztenciát az amikacinnal és a gentamicinnel szemben találták. A gram-pozitív uropathogének kevesebb mint 10%-a mutatkozott rezisztensnek a két aminoglikozidcsoportba tartozó antibiotikummal szemben. Az eredmények alátámasztják az aminoglikozidot, mint a gram-pozitív UTI-kórokozókkal szemben választandó gyógyszert. A kinoloncsoportba tartozó antibiotikumok közül a legnagyobb arányú rezisztenciát a 2. generációs lomefloxacin mutatta ki (75%). Antibiogramunk eredményei azt mutatták, hogy a nitrofurantoin nem volt túl hatékony gyógyszer a gram-pozitív UTI-baktériumokra. A régi béta-laktám antibiotikum, az amoxicillin gyengén működött a gram-pozitív UTI kórokozók ellen. A fluorokinolon antibiotikumok, az ofloxacillin és a lomefloxacin mérsékelten hatásosnak bizonyultak.

Az izolátumokat polimeráz láncreakcióval (PCR) vizsgálták kiválasztott AMR-génekre, a bla-TEM és qnrS kimutatására specifikus primereket használva. Az izolátumok mintegy 33%-a volt pozitív a bla-TEM-re és 50%-a a qnrS-re. Antibiotikum-rezisztens géneket mutattak ki, amelyek összhangban voltak a fenotípusos érzékenységi mintázattal. Bár a legnagyobb őszinteséggel és elkötelezettséggel vizsgálták a tanulmány elvégzését, nem tudott túllépni a korlátokon, mivel a minta mérete nem volt elég nagy. E korlátozás ellenére remélhetőleg a tanulmány ezen megállapítása segíteni fogja a klinikusokat, akik a bizonyítékokon alapuló tanulmány alapján döntenek az antibiotikumok felírásáról. A klinikusnak ügyelnie kell a specifikus diagnózisra, mielőtt empirikus antibiotikum-terápiát írna fel, különösen a férfi UTI esetében.

Etikai nyilatkozat

Ezt a tanulmányt a Jahangirnagar Egyetem Biológiai Tudományok Karának etikai és kutatási felülvizsgálati bizottsága hagyta jóvá, és az UTI betegek és orvosok szóbeli beleegyezését is megkapták.

Köszönet

A szerzők köszönetet mondanak az érintett betegeknek és orvosoknak az együttműködésért. A szerzők elismerik a Jahangirnagar Egyetem Mikrobiológiai Tanszék általános laboratóriumának munkatársainak közreműködését.

Tájékoztatás

Ezt a munkát részben támogatta az Oktatási Minisztérium Grant for Advance Research (GARE) és a The Ministry of Science and Technology Research Grant, Bangladesh, Dr. Md. Salequl Islam.

1. Stamm WE, Norrby SR (2001) Urinary tract infections: disease panorama and challenges. J Infect Dis 183: S1-S4.
2. Hooton TM (2012) Klinikai gyakorlat. Komplikáció nélküli húgyúti fertőzés. J Infect Dis 366: 1028-1037. Epub 2012/03/16.
3. Piette A, Verschraegen G (2009) A koaguláz-negatív staphylococcusok szerepe az emberi betegségekben. Vet Microbiol 134: 45-54.
4. Edwards MS, Baker C (2005) B csoportú streptococcus fertőzések. GROUP 12:c0060.
5. Matthews SJ, Lancaster JW (2011) Húgyúti fertőzések az idősek körében. Am J Geriatr Pharmacother 9: 286-309.
6. Kline KA, Lewis AL (2016) Gram-pozitív uropatogének, polimikrobiális húgyúti fertőzések és a húgyutak kialakulóban lévő mikrobiótája. Microbiol Spectr 4: 2.
7. Clouse K, Shehabi A, Suleimat AM, Faouri S, Khuri-Bulos N, et al. (2019) High prevalence of Group B Streptococcus colonization among pregnant women in Amman, Jordan. BMC pregnancy and childbirth 19: 177.
8. de Sousa VS, da-Silva APS, Sorenson L, Paschoal RP, Rabello RF, et al. (2017) Staphylococcus saprophyticus Recovered from Humans, Food, and Recreational Waters in Rio de Janeiro, Brazil. Int J Microbiol 2017: 4287547
9. Lee DH, Klinkova O, Kim JW, Nanjappa S, Greene JN (2019) A Case Series of Staphylococcus lugdunensis Infection in Cancer Patients at an Academic Cancer Institute in the United States. Infect Chemo 51: 45-53.
10. Kunin CM (1994) Húgyúti fertőzések nőknél. Clin Infect Dis 18: 1-10.
11. Croxen MA, Finlay BB (2010) Az Escherichia coli patogenitásának molekuláris mechanizmusai. Nat Rev Microbiol 8: 26-38.
12. Grude N, Tveten Y, Kristiansen BE (2001) Húgyúti fertőzések Norvégiában: bakteriális etiológia és fogékonyság. Klinikai izolátumok retrospektív vizsgálata. Clin Microbiol Infect 7: 543-547.
13. Falagas ME, Giannopoulou KP, Kokolakis GN, Rafailidis PI (2008) Fosfomycin: felhasználás a húgyúti és gasztrointesztinális fertőzéseken túl. Clin Infect Dis 46: 1069-1077.
14. Stamm WE, Counts GW, Running KR, Fihn S, Turck M, et al. (1982) Coliform fertőzés diagnózisa akut vizelethiányos nőknél. N Engl J Med 307: 463-468.
15. Detweiler K, Mayers D, Fletcher SG (2015) Bacteruria and Urinary Tract Infections in the Elderly. Urol Clin North Am 42: 561-568.
16. Arshad M, Seed PC (2015) Húgyúti fertőzések a csecsemőknél. Clin Perinatol 42: 17-28.
17. Tien BYQ, Goh HMS, Chong KKL, Bhaduri-Tagore S, Holec S, et al. (2017) Enterococcus faecalis Promotes Innate Immune Suppression and Polymicrobial Catheter-Associated Urinary Tract Infection. Infect Immun pii: e00378-17.
18. Vasquez V, Ampuero D, Padilla B (2017) Húgyúti fertőzések fekvőbetegeknél: ez a kihívás. Rev Esp Quimioter 30: S39-S41.
19. Hooton TM, Stamm WE (1997) Diagnosis and treatment of uncomplicated urinary tract infection. Infect Dis Clin North Am 11: 551-581.
20. Medina M, Castillo-Pino E (2019) Bevezetés a húgyúti fertőzések epidemiológiájába és terhelésébe. Ther Adv Urol 11: 1756287219832172.
21. Wallmark G, Arremark I, Telander B (1978) Staphylococcus saprophyticus: az akut húgyúti fertőzések gyakori oka ambuláns női betegek körében. J Infect Dis 138: 791-797.