Definitie/Inleiding

Pharmacokinetiek (PK) beschrijft de wiskundige relatie die bestaat tussen de toegediende dosis van het geneesmiddel en de gemeten concentratie op een gemakkelijk toegankelijke plaats in het lichaam. PK is in het bijzonder een studie van wat het lichaam met een geneesmiddel doet, waarbij de processen absorptie, distributie, metabolisme en eliminatie (acroniem ADME) worden behandeld. Binnen de PK is de steady-state een begrip dat van fundamenteel belang is in de farmacologie. Het beschrijft een dynamisch evenwicht waarbij de geneesmiddelconcentraties gedurende lange, mogelijk onbepaalde perioden constant binnen de therapeutische grenzen blijven. De concentratie waarrond de concentratie van het geneesmiddel constant blijft, staat bekend als de steady-state concentratie.

De betekenis van steady-state, en de klinische waarde ervan, kan alleen worden begrepen na de noodzakelijke verwerving van enkele concepten van PK. In de context van klinische farmacologie en PK, hoewel wiskundig gezien de kinetiek van absorptie en eliminatie complexe processen vertegenwoordigt, zijn zij onderworpen aan basisregels die kunnen worden geschematiseerd en gemakkelijk kunnen worden toegepast op verschillende aspecten van geneesmiddelentherapie.

De halfwaardetijd of t1/2 is een sleutelbegrip van PK. Na herhaalde toediening van een geneesmiddel wordt de stationaire toestand bereikt wanneer de hoeveelheid geneesmiddel die in de tijdseenheid wordt geëlimineerd, gelijk is aan de hoeveelheid van het geneesmiddel die in de tijdseenheid de systemische circulatie bereikt. Bijgevolg is de halfwaardetijd de tijd die nodig is om de plasmaconcentratie van het geneesmiddel dat in steady-state wordt bereikt, met 50% te doen dalen. De halfwaardetijd kan met de volgende formule worden berekend:

t 1/2 = 0,693-Vd/CL

waarbij Vd het verdelingsvolume in de stationaire toestand is, en CL de klaring. Hoewel bij benadering, legt deze formule vanuit klinisch oogpunt een verband tussen t1/2, Vd, eliminatie (CL) en steady-state, die de basis-PK-parameters vormen. De Vd definieert als het theoretische volume dat nodig zou zijn om de totale hoeveelheid geneesmiddel aanwezig in het organisme te bevatten bij dezelfde concentratie als die aanwezig in het plasma. Het zogenaamde één-compartimentenmodel (of één-compartiment-open model) werd dus ontworpen ervan uitgaande dat het menselijk lichaam één compartiment is dat bestaat uit één goed gestuwd compartiment met een Vd, deze laatste parameter kan worden berekend met de volgende vergelijking:

Vd = Q/

waarbij Q de hoeveelheid geneesmiddel aanwezig in het lichaam is; de plasmaconcentratie van het geneesmiddel is. In tegenstelling tot andere PK-parameters (bv. de snelheid van absorptie, biotransformatie en eliminatie van het geneesmiddel uit het plasma in een tijdseenheid) is Vd niet onderworpen aan een eersteordekinetiek. Het hangt immers niet af van maar door de chemisch-fysische kenmerken van het. Omdat Vd een schijnbaar volume is, is het echter geen fysische ruimte maar een hypothetische ruimte indien het geneesmiddel uniform in het lichaam zou kunnen worden verdeeld. Indien de geneesmiddelconcentraties bekend zijn, kan Vd ook worden berekend met de formule:

Vd = D/C0

waarbij D de dosis is en C0 de concentratie op tijdstip 0.

De andere variabele van de t1/2 is de klaring (CL). Deze staat voor het volume plasma dat in een tijdseenheid van het geneesmiddel wordt ontdaan en kan beter worden gedefinieerd als de verhouding tussen de eliminatiesnelheid van het geneesmiddel en de concentratie ervan in het plasma:

CL = eliminatiesnelheid geneesmiddel/

Hoewel de concentraties van farmacologische agentia in het lichaam via metabolisme en eliminatie voortdurend dalen, zijn periodieke toedieningen van het geneesmiddel, bekend als onderhoudsdoses, noodzakelijk om de therapeutische concentraties in stand te houden door de hoeveelheid geneesmiddel die het lichaam verlaat in evenwicht te houden. In het begin kan ook een relatief grote dosis van het geneesmiddel worden toegediend om sneller een therapeutische of steady-state concentratie te bereiken; dit staat bekend als een laaddosis en vertegenwoordigt een meer consistente initiële dosis van het geneesmiddel om de bindingsplaatsen te verzadigen.

Halfwaardet leven en Vd formules zijn ook als single-dose PK vergelijkingen. In het geval van meervoudige infusies wordt de wiskundige benadering gecompliceerder. Het concept biologische beschikbaarheid speelt een rol, dat wil zeggen de fractie van een toegediende dosis van het ongemodificeerde geneesmiddel die de systemische circulatie bereikt. Voor een geneesmiddel dat intraveneus wordt toegediend, is de biologische beschikbaarheid 100%. Wanneer de biologische beschikbaarheid van een geneesmiddel, de Vd en de CL van een geneesmiddel in het lichaam bekend zijn, kunnen de laaddosis en de onderhoudsdosis na meervoudige toediening worden berekend met de volgende vergelijkingen voor meervoudige toediening (of infusiesnelheid):

LD = SSC-Vd/B

In de bovenstaande vergelijking is LD de laaddosis.

MD = SSC-CL-DI/B

MD is de onderhoudsdosis, SSC de gewenste steady-state concentratie van het geneesmiddel; B de biologische beschikbaarheid van het geneesmiddel; DI het doseringsinterval.

Merk op dat de formules complexer kunnen worden wanneer rekening wordt gehouden met de zoutfracties van geneesmiddelen en niet-continue infusies met variërende tijdsduur tussen de toediening van onderhoudsdoses. Een andere meervoudige-dosisformule maakt het mogelijk de infusiesnelheid k0 te berekenen:

K0 = CL-SSC

Eerste-orde en nul-orde kinetiek

Een fundamenteel aspect dat aandacht verdient is het evalueren van de plasmaconcentraties van geneesmiddelen na meervoudige toedieningen in verband met de niet-verzadigbare en verzadigbare mechanismen. In klinische termen zijn de klinische verschillen opvallend. In het bijzonder, indien de absorptie- en eliminatiesystemen niet saturabel zijn voor kleine doseringsstappen, is de toename van de concentratie van het geneesmiddel evenredig. In dit geval volgen de geneesmiddelen een eerste-orde-kinetiek. Volgens dit model wordt een constante fractie van het geneesmiddel geëlimineerd in de tijdseenheid en is de kinetiek exponentieel. De eliminatiesnelheid is recht evenredig met de concentratie van het geneesmiddel, die op haar beurt exponentieel afneemt.

Aan de andere kant, als de absorptie- en eliminatiesystemen verzadigbaar zijn, wordt een nul-orde (of verzadigings) kinetiek gevolgd. In dit model is de kinetiek niet exponentieel, maar aanvankelijk lineair, aangezien de verwijdering van het geneesmiddel met een constante snelheid plaatsvindt, die aanvankelijk onafhankelijk is van de plasmaconcentratie. Na verzadiging is het verband tussen de toegediende dosis en de plasmaconcentratie in de stationaire toestand onvoorspelbaar en volgt het niet de regel van de proportionaliteit. Wanneer het systeem verzadigd is, zullen verhogingen van de toegediende dosis immers niet overeenstemmen met verhogingen van de plasmaconcentraties, en kleine dosiswijzigingen kunnen een aanzienlijke wijziging van de plasmaconcentraties teweegbrengen Interessant is dat, terwijl de absorptie van de meeste geneesmiddelen een eersteordekinetiek volgt, verscheidene geneesmiddelen zoals ethanol, fenytoïne en aspirine de verzadigingskinetiek vertonen, vooral bij toxische concentraties.

Accumulatie

Occumulatie van geneesmiddelen treedt op bij herhaalde dosering (doseringsinterval), en er is een vertraging in de tijd om het geneesmiddel uit het lichaam te elimineren. Dit verschijnsel doet zich meestal voor wanneer het doseringsinterval korter is dan vier halfwaardetijden. Een index van accumulatie is de accumulatie ratio (AR):

AR = 1 dosis/FD

waarbij FD staat voor de fractie van het geneesmiddel dat na één doseringsinterval is geëlimineerd. Opgemerkt zij dat deze formule de eerste-ordekinetiek van het geneesmiddel weergeeft en de AR kan voorspellen na veel verschillende doseringsschema’s door verschillende doseringsintervallen in te voeren. Aangezien deze wiskundige benadering echter sterk afhankelijk is van de schatting van de eliminatiesnelheid, vormen de onnauwkeurigheden ervan een potentiële vertekening.