Abstract

ACHTERGROND: Een cyclus dag 3 FSH-concentratie is een populair screeningsinstrument voor het voorspellen van succes bij het bereiken van zwangerschap na IVF. Moeilijkheden bij de interpretatie van deze test zijn het gevolg van een gebrek aan consensus over de definitie van een verhoogde FSH-concentratie, een verandering in de testmethoden en een gebrek aan controle voor factoren die de associatie tussen FSH-concentratie en zwangerschap kunnen verstoren. METHODEN: Er werd een beoordeling gemaakt van het vermogen van een matig verhoogd (10-11,4 mIU/ml, 2e Internationale Standaard van de Wereldgezondheidsorganisatie (IRP 78/549) en een verhoogd FSH (>11,4 mIU/ml, omrekeningsfactor naar SI-eenheden, 1,00) in het voorspellen van het vermogen om zwangerschap te bereiken door middel van IVF en embryotransplantatie, zowel onafhankelijk, als na controle voor beïnvloedende variabelen zoals leeftijd, diagnose, en respons op gonadotrofines. RESULTATEN: In totaal werden 293 IVF-cycli retrospectief onderzocht. Een FSH (>11,4) was sterk geassocieerd met onvermogen om zwangerschap te bereiken na IVF, zowel onafhankelijk (P < 0,01) als na multivariate analyse (P < 0,01), en had een sterk voorspellende waarde (100%). Een matig verhoogd FSH (10-11,4) was niet statistisch geassocieerd met het resultaat van zwangerschap, noch onafhankelijk, noch na multivariate analyse, en had een lage voorspellende waarde (71%). CONCLUSIES: Een groot deel van de voorspellende waarde van een verhoogd FSH wordt verstoord door een slechte respons op gonadotrofine stimulatie, die bij jongere vrouwen kan worden overwonnen.

Inleiding

Toen een vrouw ouder wordt, neemt haar vermogen om een zwangerschap te bereiken matig af tot de leeftijd van 35 jaar, daarna sneller (Barnhart en Osheroff, 1998). De FSH-concentratie op cyclusdag 3 is een populair screeninginstrument om succes in een IVF-cyclus te voorspellen, onafhankelijk van leeftijd, en werd voor het eerst als zodanig voorgesteld door Muasher (Muasher et al., 1988). Sindsdien werd aangetoond dat vrouwen met een verhoging van het dag 3 FSH een afnemende ovariële functie hebben (Lenton et al., 1988) en een verminderd succes bij de behandeling met geassisteerde voortplantingstechnieken (Navot et al., 1987; Scott et al., 1989,1990; Tanbo et al., 1989; Toner et al., 1991; Khalifa et al., 1992; Pearlstone et al., 1992; Martin et al., 1996; Evers et al., 1998). Verschillende studies hebben aangetoond dat vrouwen met verhoogde FSH-concentraties, onafhankelijk van de leeftijd, slecht reageren op ovariële stimulatie, wat resulteert in lagere zwangerschapscijfers. Moeilijkheden bij de interpretatie van deze screeningtest zijn het gevolg van een gebrek aan consensus over de definitie van een verhoogde FSH-concentratie en een gebrek aan controle voor factoren die het verband tussen FSH-concentratie en zwangerschap kunnen vertekenen. Bovendien wordt de interpretatie van de literatuur bemoeilijkt door verschillen tussen assays die in individuele laboratoria worden gebruikt en een wijziging in het tweede internationale referentiepreparaat (tweede IRP) van een menselijke menopauzale gonadotrofine (HMG)-standaard naar een tweede internationale standaard van de Wereldgezondheidsorganisatie (IRP 78/549). Om een FSH-waarde (mIU/ml) om te rekenen van de tweede IRP-HMG-standaard naar de tweede IRP 78/549-standaard, zou men vermenigvuldigen met 0,67. Omgekeerd, om een FSH-waarde (mIU/ml) om te rekenen van de 2e IRP 78/549 norm naar de 2e IRP-HMG norm, zou men vermenigvuldigen met 1,49.

Een van de eerste grootschalige studies die de voorspellende waarde van het basale FSH evalueerde, categoriseerde de drempelwaarden als volgt: laag <15 mIU/ml; matig 15-24,9 mIU/ml; hoog ≥25 mIU/ml (Scott et al., 1989). Deze studie toonde een afnemend zwangerschapspercentage aan naarmate de basale FSH-concentratie toenam, met een matige afname van het zwangerschapspercentage voor vrouwen met een FSH tussen 15 en 24,9 mIU/ml, en een dramatische afname van het zwangerschapspercentage als het FSH ≥25 mIU/ml was. Anderen (Licciardi et al., 1995; Evers et al., 1998) hebben 17 mIU/ml gebruikt als afkapwaarde om een verhoogde basale FSH-concentratie te definiëren. Omrekening van deze getallen naar de nieuwe 78/549 norm resulteert in een aanzienlijk lagere FSH-drempel. Een FSH-waarde van 25 mIU/ml zou overeenkomen met 16,7 mIU/ml (78/549 norm van de Wereldgezondheidsorganisatie), een waarde van 17 mIU/ml met 11,4 mIU/ml, en een waarde van 15 mIU/ml met 10 mIU/ml.

In deze studie werd de voorspellende waarde van FSH bij verschillende concentraties bepaald om de optimale cut-off vast te stellen. De afkapwaarden werden gedefinieerd om samen te vallen met die welke in de literatuur zijn vastgesteld, rekening houdend met de verandering van de referentiestandaard. De voorspellende waarde van een matig verhoogd en verhoogd dag 3 FSH werd geëvalueerd, zowel onafhankelijk als na controle voor beïnvloedende factoren zoals diagnose, leeftijd, en folliculaire respons op gonadotrofines.

Materialen en methoden

Een overzicht van de grafieken werd uitgevoerd voor 315 vrouwen die een IVF-cyclus begonnen in een periode van februari 1997 tot november 1998 in de Division of Reproductive Endocrinology and Infertility van het University of Pennsylvania Medical Center. Omdat de verzamelde en geanalyseerde gegevens werden verkregen tijdens de standaard patiëntenzorg, en geen invloed hadden op de behandeling of vertrouwelijkheid van de patiënt, is toetsing door de commissie voor het gebruik van menselijke proefpersonen vrijgesteld in onze instelling.

Er werden in totaal 293 proefpersonen (94%) geïncludeerd van wie de dossiers volledig waren. Cyclusdag 3 FSH-concentraties werden gemeten bij alle patiënten tijdens een spontane cyclus. Alle FSH-concentraties van de voorafgaande 12 maanden werden beoordeeld, en de hoogste geregistreerde waarde werd gebruikt als de FSH-concentratie in deze studie. Andere verzamelde informatie omvatte: leeftijd van de patiënt, etiologie van de onvruchtbaarheid, gebruikte medicatie, aantal gebruikte ampullen, dag van toediening van humaan choriongonadotrofine, oestradiolconcentratie op de dag van toediening van humaan choriongonadotrofine (HCG), dikte van de endometrium, of intracytoplasmatische sperma-injectie (ICSI) werd uitgevoerd, aantal teruggehaalde oöcyten, aantal teruggeplaatste embryo’s, en het al dan niet tot stand komen van een zwangerschap. Alle patiënten, ongeacht leeftijd of FSH-concentratie, ondergingen stimulatie.

Stimulatieprotocol

Ovulatie-inductie werd gestart met ofwel een luteale fase ofwel een flare protocol. Bij patiënten die het luteale fase protocol ondergingen, werd leuprolide acetaat (Lupron; TAP Pharmaceuticals, Deerfield, IL, USA) gestart in een dosis van 10 U (0,5 mg) per dag, 7-8 dagen na de LH-opstoot. Na de onttrekkingsbloeding onderging de patiënte basislijn echografie, oestradiol- en LH-metingen om ovariële onderdrukking te bevestigen. De cyclus mocht doorgaan als oestradiol <50 pg/ml (omrekeningsfactor naar SI-eenheden, 3,67) was, LH onderdrukt werd, en echografie de afwezigheid van cysten aantoonde. Zodra gonadotrofines werden gestart, werd de dosis Lupron verlaagd tot 5 eenheden (0,25 mg) per dag. De door de patiënten gebruikte geneesmiddelen omvatten: recombinant (rFSH, Gonal-F; Serono, Norwell, MA, USA), urine FSH (uFSH, Metrodin; Serono), of hooggezuiverd (hp) FSH (Fertinex; Serono).

Patiënten die het flare-protocol gebruikten, begonnen dagelijks met 5 eenheden (0,25 mg) Lupron op cyclusdag 1 met ultrasound en bloedonderzoek op de basislijn zoals hierboven. Als alles normaal was, begonnen de patiënten op cyclusdag 2 met gonadotrofines.

Patiënten werden op cyclusdag 5-7 teruggebracht voor echografie, oestradiol- en LH-metingen. Op basis van de resultaten van de bovengenoemde tests werd de medicatiedosis zo nodig aangepast. HCG, 10 000 U (Profasi; Serono), werd toegediend wanneer de leidende follikels >20-22 mm in gemiddelde diameter waren met een geschikte oestradiolconcentratie van ~200 pg/ml per rijpe follikel. Echogeleide oöcytenpickup werd uitgevoerd 36 uur na HCG toediening, en embryotransfer werd uitgevoerd op de derde dag na de retrieval. De luteale fase werd ondersteund met progesteron in olie, 50 mg i.m. per dag, te beginnen op de avond van de eicelpickup, en werd voortgezet tot een negatieve zwangerschapstest werd verkregen of tot week 10 van de dracht. Een serum HCG-test werd 14 dagen na de embryotransfer verkregen.

Definitie van het resultaat

De zwangerschap werd gedefinieerd volgens de standaard SART-definities. Een zwangerschap werd geclassificeerd als een chemische zwangerschap als de initiële HCG-concentratie hoger was dan 5 mIU/ml, maar er geen zakje werd aangetoond op echografie. Een levendgeborene werd gedefinieerd als een zwangerschap die resulteerde in de geboorte van een levensvatbaar kind. Een ectopische zwangerschap werd gedefinieerd als een zwangerschap die zich buiten de endometriumholte voordeed, en een spontane abortus werd gedefinieerd als een zwangerschap die verloren ging vóór week 20 van de zwangerschap.

Om de voorspellende waarde van verschillende leeftijden en FSH-waarden te evalueren, werden de gegevens als volgt in leeftijdscategorieën onderverdeeld: <35, 35-40 en >40 jaar, en FSH-categorieën van normaal (<10 mIU/ml, omrekeningsfactor naar SI-eenheden, 1,00), matig verhoogd (10-11,4 mIU/ml), verhoogd (>11,4 mIU/ml) en sterk verhoogd (>16,7 mIU/ml). Deze categorieën werden gekozen om concentraties van FSH weer te geven waarvan is aangetoond dat ze voorspellend zijn in andere studies, aangepast voor de referentiepreparaten gebruikt in de respectievelijke assays (Scott et al., 1989; Licciardi et al., 1995; Evers et al., 1998).

Gegevensanalyse

Descriptieve analyses werden eerst uitgevoerd in het totale in aanmerking komende cohort om basislijnassociaties te onderzoeken en om te beoordelen of de distributies van continue variabelen consistent waren met de aanname van normaliteit vereist voor parametrische statistische tests. Associaties tussen levendgeborenen en FSH waarde, en tussen levendgeborenen en andere variabelen, werden beoordeeld met behulp van odds ratio’s (OR) berekend met STATA software (College Park, TX, USA). Een variabele werd beschouwd als een significante voorspeller van zwangerschap als het 95%-betrouwbaarheidsinterval van de OR niet 1,0 omvatte. De sensitiviteit, specificiteit en voorspellende waarden werden berekend. Meervoudige 2×2 tabellen werden gebruikt om de procentuele waarden voor sensitiviteit, specificiteit, en positieve en negatieve voorspellende waarden te verkrijgen, met ziekte gedefinieerd als het niet bereiken van een levende geboorte. Er werden afzonderlijke tabellen opgesteld om de gevoeligheid en de voorspellende waarde van een FSH-concentratie bij de in deze studie gebruikte afkapwaarde te evalueren. De testkenmerken van een verhoogde FSH-waarde werden berekend met gebruikmaking van elk afkappunt (>10,0 en >11,4) in de gehele populatie. Om de bruikbaarheid van het gebruik van een FSH-afkapwaarde van >10 te beoordelen, ervan uitgaande dat een verhoogde FSH-waarde voorspellend was, werden de testkarakteristieken van een FSH-waarde van >10.0, waarbij vrouwen met een verhoogde FSH-waarde (>11.4) werden uitgesloten, ook geëvalueerd. Alle berekeningen werden uitgevoerd op de gehele steekproef en in subgroepen gestratificeerd naar leeftijd en FSH-concentratie.

Zowel ongecorrigeerde als gestratificeerde analyses werden ook uitgevoerd om mogelijke verstorende variabelen voor de uitkomst van het bereiken van een levendgeborene te identificeren. Multivariabele logistische regressie werd vervolgens gebruikt om de OR te schatten voor de associatie van FSH-waarde (boven een bepaald afkappunt) en zwangerschap, gecorrigeerd voor alle potentiële confounders. Variabelen werden opgenomen in het logistische regressiemodel indien: (i) ze biologisch plausibel waren, (ii) ze een P < 0,20 aantoonden voor de associatie met uitkomst in de niet-gecorrigeerde analyses, of (iii) aanpassing voor de gegeven variabele de OR voor de associatie van FSH met zwangerschap met 10% veranderde (Mickey and Greenland, 1989; Maldonado and Greenland, 1993). P < 0,05 werd als statistisch significant beschouwd met tweestaarttoetsen. Gegevens worden gepresenteerd als gemiddelde ± SD tenzij anders vermeld.

Laboratoriumprocedures

FSH-concentratie werd bepaald met behulp van het Bayer Technicon Immuno 1 System, een heterogene sandwich-magnetische scheidingstest met een gevoeligheid van 0,1 mIU/ml. De test is gestandaardiseerd ten opzichte van de tweede internationale norm van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) (IRP 78/549). De normale FSH-waarde voor een vrouw in de vruchtbare leeftijd in de folliculaire fase bedraagt met deze test 1,5-11,4 mIU/ml. De intra-testcoëfficiënt (intra-test SD; mIU/ml) is 0,13 bij een FSH van 5,5, 0,22 bij een FSH van 12,3, en 0,49 bij een FSH van 30,3. De inter-test coëfficiënt (totale SD; mIU/ml) is 0,18 bij een FSH van 5,5, 0,34 bij een FSH van 12,3, en 0,85 bij een FSH van 30,3.

Resultaten

Elke proefpersoon had een gemiddelde van één tot zes FSH-waarden geregistreerd in de grafiek in de 12 maanden voorafgaand aan het begin van de IVF-cyclus. Op basis van de maximale FSH-waarde werd het cohort van 293 patiënten als volgt in FSH-categorieën ingedeeld: normaal: FSH <10 mIU/ml (gemiddelde FSH-waarde 7,0 ± 1,5, n = 245); matig verhoogd: FSH 10-11,4 mIU/ml (gemiddelde FSH-waarde 10,7 ± 0,4, n = 24); en verhoogd: FSH >11,4 mIU/ml (gemiddelde FSH-waarde 16,2 ± 5,3, n = 24). Er waren slechts zeven proefpersonen met een FSH >16,7 mIU/ml, dus deze proefpersonen werden opgenomen in de >11,4 mIU/ml groep. De gemiddelde FSH concentratie in elke groep was significant verschillend (P < 0.001). De gemiddelde leeftijd in elke FSH-groep was vergelijkbaar (normaal, 35,0 ± 4,5; matig verhoogd, 36,0 ± 2,8; verhoogd, 36,0 ± 4,2). Het percentage patiënten <35, 35-40 en >40 jaar was vergelijkbaar in alle FSH-groepen, met uitzondering van een trend naar een groter percentage vrouwen >40 jaar in de verhoogde FSH-groep (30,4%) in vergelijking met de matig verhoogde (12%) en normale FSH-groep (17,6%). Er was geen significant verschil tussen de FSH-groepen in het percentage patiënten die geen eerdere IVF-cycli hadden gehad en degenen die ten minste één eerdere cyclus hadden gehad. De respons op stimulatie, gestratificeerd naar leeftijd en FSH, staat vermeld in Tabel I.

Er waren in totaal 104 zwangerschappen bij de 293 onderzochte patiënten. Zesenzeventig van deze zwangerschappen resulteerden in een levende geboorte, twee waren ectopische zwangerschappen, 13 resulteerden in een spontane abortus, en 13 waren biochemische zwangerschappen. Het totale zwangerschapspercentage (zoals gemeten door verhoogd HCG; HCG+) per begonnen cyclus was 35,5%. Het totale HCG+-percentage en het geboortecijfer gestratificeerd naar leeftijd en FSH-waarde worden in tabel II weergegeven. De totale HCG+-percentages en geboortecijfers per leeftijd (alle FSH-groepen samen) waren: leeftijd <35 jaar: 46,9 en 34,4%; leeftijd 35-40 jaar: 30,5 en 23,7%; leeftijd >40 jaar: 11,8 en 2,9%. Het totale HCG+-percentage en het geboortecijfer per FSH (alle leeftijdsgroepen samen) waren: FSH <10 mIU/ml: 37,1 en 28,2%; FSH 10-11,4 mIU/ml: 37,5 en 29,2%; FSH >11,4 mIU/ml: 16,7 en 0%.

In patiënten <35 jaar, was het cyclus annuleringspercentage hoger voor degenen met een verhoogd FSH in vergelijking met degenen met een laag FSH (33,3 versus 7,3%; P < 0,004). Het annuleringspercentage bij vrouwen >40 jaar met een hoog FSH was significant hoger dan die met een laag FSH (71,4 versus 14,3%; P < 0,005). In elke leeftijdsgroep was er een niet statistisch significante trend naar een lager spontaan abortuscijfer voor vrouwen met een laag FSH vergeleken met vrouwen met een verhoogd FSH: leeftijd <35 jaar: 10,1% spontane abortus bij normaal FSH versus 22,2% spontane abortus bij hoog FSH; leeftijd 35-39 jaar: 6,4 versus 12,5% en leeftijd ≥40 jaar: 7,1 versus 14,3%.

De sensitiviteit, specificiteit, positieve en negatieve voorspellende waarden voor een matig verhoogd FSH (10-11,4 mIU/ml), een verhoogde FSH-waarde (>11,4 mIU/ml) bij alle vrouwen, en voor een FSH-waarde >10 mIU/ml, vrouwen met een waarde >11,4 mIU/ml uitgezonderd, worden gepresenteerd in Tabel III. De gegevens worden globaal gepresenteerd, en gestratificeerd naar leeftijd. De sensitiviteit van een matig verhoogde en verhoogde FSH-waarde bij het voorspellen van IVF-falen is laag voor alle leeftijdsgroepen (6,7-19,5%). De specificiteit van matig verhoogde en verhoogde FSH-concentraties is voor alle leeftijdsgroepen hoog, variërend van 90,1 tot 100%. De positief voorspellende waarde van een matig verhoogde FSH-concentratie varieert van 60 tot 100%. De positief voorspellende waarde van een verhoogde FSH-concentratie was 100%.

Significante voorspellers van zwangerschap bij vrouwen met een matig verhoogde en een verhoogde FSH-concentratie staan vermeld in tabel IV. Variabelen zijn vermeld als ze voorspellend waren in het gehele cohort (zonder controle voor verstorende variabelen) en na meervoudige logistische regressie om te controleren voor verstorende variabelen. Noch de specifieke onvruchtbaarheidsdiagnose, noch het gebruik van ICSI was voorspellend voor het resultaat van de zwangerschap. Een matig verhoogd FSH was niet voorspellend voor het resultaat, noch in de niet-gecorrigeerde, noch in de gecorrigeerde analyse. Een verhoogd FSH was zowel in de niet-aangepaste als in de aangepaste analyse voorspellend. De respons op stimulatie (aantal teruggevonden oöcyten, maximale oestradiolconcentratie) was voorspellend voor zwangerschap in de niet-gecorrigeerde analyse bij zowel vrouwen met een matig verhoogde als met een verhoogde FSH-waarde. Alleen een hoog FSH (>11,4 mIU/ml) en leeftijd waren voorspellend voor het resultaat na controle voor verstorende factoren.

Discussie

Het vermogen van een cyclus-dag 3 FSH-concentratie om het IVF-resultaat te voorspellen kan op twee verschillende manieren worden beoordeeld: klinisch en statistisch. Er werd vastgesteld dat, gebruikmakend van een van beide criteria, alleen een verhoogd basaal FSH >11,4 mIU/ml, volgens de WHO 78/549 norm, significant geassocieerd was met een slechte prognose bij IVF. Een matig verhoogd FSH (10-11,4 mIU/ml) was niet significant geassocieerd met een slechte prognose bij IVF en had een beperkt voorspellend vermogen.

Clinisch wordt een basaal dag 3 FSH gewoonlijk gebruikt als een screeningsinstrument om de prognose van het bereiken van een levendgeborene met IVF te beoordelen. In dit geval gebruikt de arts een FSH-waarde voorafgaand aan de stimulatie van de eierstokken, zonder kennis van de respons op gonadotrofine-stimulatie. De prognose is dus uitsluitend gebaseerd op de FSH-concentratie. Een screeningtest die gebruikt wordt om patiënten met een slechte prognose te identificeren, zou zowel vruchtbare patiënten (hoge specificiteit) als onvruchtbare patiënten (hoge gevoeligheid) optimaal identificeren (Barnhart en Osheroff, 1998). Screeningstests offeren echter vaak óf de gevoeligheid óf de specificiteit op om de andere te maximaliseren (Barnhart en Osheroff, 1999). De hier gepresenteerde gegevens bevestigen dat een dag 3 FSH een hoge specificiteit heeft, maar een lage sensitiviteit (Barnhart en Osheroff, 1998). Meer bepaald werd aangetoond dat een verhoogd FSH de hoogste sensitiviteit had bij vrouwen >35 jaar. Deze gevoeligheid bedroeg echter slechts 11,3%. Omgekeerd werd bevestigd dat FSH een zeer specifieke screeningstest is, aangezien >90,1% van de vrouwen die wel een levendgeboorte bereikten, geen verhoogd FSH hadden. In onze serie heeft geen enkele vrouw met een FSH >11,4 mIU/ml een levendgeboorte bereikt. Omgekeerd voorspelde een FSH van 10-11,4 mIU/ml geen IVF-falen bij maximaal 37% van de patiënten. Op basis van deze gegevens kan het gebruik van FSH als screeningstest het best worden gebruikt om prognostische informatie te verstrekken voor een patiënt die voor het eerst IVF ondergaat met gebruikmaking van een hoge afkapconcentratie (>11,4 mIU).

Het doel van dit artikel was om de bruikbaarheid van een matig verhoogde FSH-waarde en een verhoogde FSH-waarde te evalueren buiten de traditionele 2×2 tabellen. Dit werd bereikt met behulp van logistische regressie, waarbij de associatie van een verhoogde FSH-concentratie met het vermogen om een levendgeborene te bereiken werd beoordeeld. Het gebruik van multivariate analyse maakt een statistische evaluatie mogelijk van het verband tussen een verhoogde FSH-waarde en IVF-succes, terwijl rekening wordt gehouden met andere factoren die het resultaat kunnen beïnvloeden. De hier gepresenteerde gegevens tonen aan dat zonder controle voor verstorende variabelen, vele factoren statistisch geassocieerd zijn met de waarschijnlijkheid van het bereiken van een zwangerschap, waaronder: een FSH >11,4 mIU/ml, leeftijd, maximale oestradiolconcentratie, duur van de stimulatie, en het aantal opgehaalde oöcyten. Daarom zou elk van deze variabelen kunnen dienen als een onafhankelijke voorspeller van het resultaat van een zwangerschap. Veel van deze variabelen zijn onderling gerelateerd en afhankelijk van elkaar. Controle voor deze factoren met logistische regressie toont aan dat een matig verhoogd FSH (>10 mIU/ml) niet significant geassocieerd is met het uitblijven van een levende geboorte na IVF. Alleen een verhoogd FSH (>11,4 mIU/ml) en leeftijd zijn significant geassocieerd met het uitblijven van een levendgeborene na IVF. Zonder controle voor deze variabelen hadden de gegevens misleidend kunnen zijn, en zouden ze onderhevig zijn geweest aan veel van de vooroordelen die andere manuscripten die de bruikbaarheid van FSH als voorspeller van het resultaat van de behandeling evalueren, beperken. De huidige gegevens zijn consistent met recente studies (Bancsi et al., 2000) maar staan in contrast met de resultaten van anderen die hebben aangetoond dat leeftijd een zwangerschap sterker voorspelt dan FSH (Sharif et al., 1998). Dus, terwijl een verhoogd FSH (>11.4 mIU/ml) een onafhankelijke voorspeller van zwangerschap is, kan slechte prognose ook worden geïdentificeerd op basis van leeftijd en/of eerdere stimulatie respons. Met andere woorden, als informatie over deze factoren bekend is bij de clinicus, is de extra informatie die wordt verkregen met een dag 3 FSH beperkt.

Een belangrijk aspect van de huidige studie is dat niet alleen de FSH-waarde vlak voor de IVF-cyclus werd beoordeeld, maar dat alle baseline FSH-waarden werden verkregen in de voorafgaande 12 maanden. De hoogste geregistreerde FSH-waarde werd gebruikt voor de analyse. Er werd een grote variabiliteit in waarden over deze tijdsperiode vastgesteld. De hoogste waarde was voorspellender voor het resultaat dan het FSH onmiddellijk voorafgaand aan de IVF-cyclus (gegevens niet weergegeven). Dit is consistent met een eerdere studie die aantoonde dat de kans op zwangerschap na een IVF-cyclus drastisch afneemt bij patiënten met een eerdere voorgeschiedenis van een verhoogde dag 3 FSH-concentratie (Martin et al., 1996).

In conclusie, het vergelijken van de resultaten van studies die de voorspellende waarde van FSH evalueren is problematisch. Er bestaan verschillen in assays, technieken en referentiepreparaten, zoals de verandering in het tweede IRP van de oudere HMG-standaard naar de nieuwere 78/549-standaard. Bijvoorbeeld, een FSH van 10 mIU/ml (78/549 norm) is gelijk aan 15 mIU/ml (HMG norm), en een FSH van 11,4 mIU/ml (78/549 norm) is gelijk aan 17 mIU/ml (HMG norm). De hier gepresenteerde gegevens tonen aan dat een dag 3 FSH alleen voorspellend is voor IVF falen wanneer het verhoogd is (>11,4 mIU/ml, WHO 2e IRP 78/549 norm). Een matig verhoogde FSH-concentratie (10-11,4 mIU/ml) heeft geen onafhankelijk voorspellend vermogen. Bovendien wordt een groot deel van de voorspellende waarde van een verhoogd FSH verstoord door andere variabelen die het succes van IVF beïnvloeden, zoals leeftijd, onvruchtbaarheidsdiagnose en respons op stimulatie met gonadotrofines. De slechte prognose van een verhoogd FSH bij jongere vrouwen (<35 jaar) kan worden ondervangen door het stimulatieprotocol te maximaliseren.