Return to Pharmacotherapy Update Index

Introduction

Astma is een chronische ziekte met drie verschillende componenten: bronchoconstrictie, ontsteking van de luchtwegen, en remodellering van de luchtwegen. Acute symptomen worden gewoonlijk veroorzaakt door bronchospasmen ten gevolge van de hyperresponsiviteit van de luchtwegen. De chronische componenten van het ontstekingsproces omvatten ontstekingscellen (bv. basofielen, T-cellen, mestcellen, neutrofielen, eosinofielen, macrofagen en epitheelcellen), mestcelontkorreling, denudatie van het epitheel, en collageenafzettingen in het onderbasismembraan.1 De chronische ontsteking resulteert in dyspnoe, piepende ademhaling, hoesten, en benauwdheid op de borst. De remodellering van de luchtwegen is een nieuw mechanisme dat betrokken is bij de pathofysiologie van astma. Voorheen dacht men dat de symptomen en ontsteking van astma omkeerbaar waren. Luchtwegen passen zich echter aan en herstellen zich als reactie op de ontsteking, wat kan resulteren in fibrose. Bij sommige astmapatiënten kunnen de luchtstroombeperking en de structurele veranderingen in de luchtwegen als gevolg van de chronische ontsteking onomkeerbaar zijn. Dit resulteert in de obstructie van de luchtwegen, vergelijkbaar met wat wordt waargenomen bij chronisch obstructieve longziekte (COPD).

In allergische astma worden IgE antilichamen gevormd tegen veel voorkomende aeroallergenen zoals katten, honden, huisstofmijt en schimmels. Er zijn twee componenten betrokken bij de ontwikkeling van allergische astma. Het ene heeft te maken met atopie, wat een genetische aanleg is voor een IgE-respons op aeroallergenen. De tweede component is het vermogen om IgE-antilichamen te ontwikkelen ten gevolge van een onevenwicht tussen T-helper 1 (Th-1) en T-helper 2 (Th-2) cytokines. Bij allergische ontstekingen produceren Th-2 cytokines, die meer tot expressie komen dan Th-1 cytokines, interleukine (IL)-4, -5, -6, -9, en -13, die allergische ontstekingen kunnen mediëren.1,2 Wanneer atopische astmapatiënten in contact komen met deze veel voorkomende aeroallergenen, komt IgE vrij dat zich bindt aan basofielen en mestcellen. De activering van basofielen en mestcellen stimuleert het vrijkomen van histamine, leukotriënen, granulocyt-macrofaagkoloniestimulerende factor (GM-CSF), interferon type II (IFN-γ), interleukine (IL)-1, -2, -3, -4, en -5, en tumornecrosefactor (TNF-α). Het vrijkomen van deze mediatoren veroorzaakt gladde spiercontractie en bronchoconstrictie.

De huidige classificatie van de ernst van astma is gebaseerd op symptomen en longfunctietests (zie tabel 1), terwijl de huidige behandeling voor astma is gebaseerd op de ernst (zie tabel 2).2,3

Tabel 1: Astma-ernstclassificatie

Tabel 2: Behandelingsrichtlijnen voor Astma

Omalizumab

De Food and Drug Administration (FDA) heeft omalizumab (Xolair®; Genentech/Novartis) in juni 2003.

Indicaties

Omalizumab is door de FDA goedgekeurd voor gebruik bij matig-persistente tot ernstig-persistente astma. Patiënten die in aanmerking komen voor therapie moeten >12 jaar oud zijn, een positieve huidtest hebben voor een meerjarig aeroallergeen (bijv. huisstofmijt, katten, honden en schimmel), en symptomatisch zijn met inhalatiecorticosteroïden. Een niet-gelabeld gebruik van omalizumab is voor de behandeling van allergische rhinitis, en het wordt ook onderzocht voor gebruik bij patiënten met pinda-allergieën.

Pharmacologie en farmacokinetiek

Omalizumab is een IgG monoklonaal antilichaam dat remt dat IgE bindt aan het oppervlak van basofielen en mestcellen.4 Dit verwijdert en deactiveert vrij, circulerend IgE en IgE dat zich heeft losgemaakt van receptoren op het celoppervlak. Het verlagen en elimineren van IgE voorkomt de activering van basofielen en mestcellen, waardoor allergisch gemedieerde hyperresponsiviteit in de vroege en late fase van astma wordt voorkomen.5

De biologische beschikbaarheid van omalizumab is 62% na subcutane toediening. Het bereikt een piekconcentratie binnen 7 tot 8 dagen na subcutane toediening en heeft een halfwaardetijd van ongeveer 26 dagen. Omalizumab wordt door de lever via het reticulo-endotheliale systeem geëlimineerd.4

Selected Clinical Trials

Omalizumab is onderzocht bij zowel pediatrische als volwassen patiënten (zie tabellen 3 en 4). De trials richten zich voornamelijk op de vermindering van astma-exacerbaties, het vermogen om inhalatiecorticosteroïden te verminderen of te elimineren, en het vermogen om de kwaliteit van leven bij astmapatiënten te verhogen.

In verschillende van de beschreven trials gebruikten patiënten alleen inhalatiecorticosteroïden.6-8 In een studie van Milgrom en collega’s (1999) mochten patiënten inhalatiecorticosteroïden gebruiken of zowel inhalatiecorticosteroïden als orale corticosteroïden.9 Er waren echter geen trials waarbij patiënten met langwerkende inhalatie-β2-agonisten mochten worden behandeld. De huidige richtlijnen voor astma bevelen aan dat patiënten met matig persisterend tot ernstig persisterend astma maximaal worden behandeld met inhalatiecorticosteroïden met ofwel een langwerkende inhalatie- of orale ß2-agonist of theofylline. Bovendien kunnen bij ernstig persisterend astma langdurige orale corticosteroïden worden toegevoegd om de behandeling te maximaliseren.2 Geen van de trials maximaliseerde de patiënten dus op de aanvaarde huidige praktijknormen. Aangezien de studie van Milgrom (1999) een behandeling omvatte die meer overeenkwam met de normen, zijn de resultaten ervan wellicht meer van toepassing op de praktijk.9

Tabel 3. Geselecteerde klinische proeven met pediatrisch omalizumab6,7

AE=Adverse event
BDP=beclomethasondipropionaat of gelijkwaardig geïnhaleerd steroïd
DBPC=dubbelblind, placebogecontroleerd, n=aantal patiënten in onderzoeksgroep
OMZ=omalizumab
PAQLQ=Pediatric Asthma Quality of Life Questionnaire
QOL=Quality of Life
RDBPC=gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie
SC=subcutaan

Tabel 4. Geselecteerde klinische proeven met omalizumab bij volwassenen

BDP=beclomethason dipropionaat of equivalent inhalatiesteroïd
DBPC=dubbelblind, placebogecontroleerd
n=aantal patiënten in studiegroep
OMZ=omalizumab
RDBPC=gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie
SC=subcutaan

Bijwerkingen

Enkele van de meest voorkomende bijwerkingen van omalizumab zijn: injectieplaatsreacties, virale infecties, infectie van de bovenste luchtwegen, sinusitis, hoofdpijn en faryngitis. Bijkomende bijwerkingen worden beschreven in tabel 5.10,11

Tabel 5. Gemelde bijwerkingen van omalizumab

Opgenomen van: Lexi-Drugs® online. Omalizumab monografie. Geraadpleegd op 14 augustus 2003.
Omalizumab bijsluiter. 1 DNA Way, CA:Genentech Inc.; June 2003.
Food and Drug Administration Center for Biologics Evaluation and Research. Briefing document on safety BLA STN 103976/0 Rockville, MD: The Department of Health & Human Services; 2003.

Drug-Drug Interactions

Op dit moment zijn er geen geneesmiddel-geneesmiddel interacties bekend met omalizumab. Tijdens het onderzoek naar omalizumab zijn geen formele studies naar geneesmiddeleninteracties uitgevoerd. De beoordeling van het gelijktijdig gebruik van omalizumab en allergeenimmunotherapie is evenmin onderzocht.4

Zwangerschap en Lactatie

Omalizumab is geclassificeerd als een zwangerschapsrisicocategorie B.1 Een geneesmiddel van categorie B heeft ofwel geen foetaal risico aangetoond in dierproeven en heeft geen gecontroleerde studies bij zwangere vrouwen, ofwel dierstudies hebben een nadelig effect aangetoond, maar het nadelige effect in het eerste trimester is niet bevestigd in gecontroleerde studies bij vrouwen en er is geen risico in latere trimesters.12 De foetale en neonatale groei werd niet aangetast in dierstudies. Er zijn geen gecontroleerde trials die omalizumab bij zwangere vrouwen hebben geëvalueerd. IgG-moleculen zullen de placenta passeren, daarom wordt aanbevolen omalizumab niet te gebruiken tijdens de zwangerschap. Omalizumab mag alleen worden gebruikt als het noodzakelijk is voor de behandeling en als het voordeel opweegt tegen het risico. Aangezien omalizumab een IgG-antilichaam is en er aanwijzingen zijn dat IgG in de moedermelk kan overgaan, kan worden verwacht dat omalizumab in de moedermelk aanwezig is. De mate waarin omalizumab wordt doorgegeven in de moedermelk is onbekend, dus is het niet bekend of de zuigeling een hoeveelheid omalizumab zal absorberen die schadelijk zou zijn. De nadelige effecten van omalizumab op zuigelingen zijn niet vastgesteld. Het gebruik van omalizumab bij zogende vrouwen moet met voorzichtigheid gebeuren of indien mogelijk worden vermeden.4

Monitoringparameters

Het is belangrijk om IgE-spiegels en longfunctietesten op baseline te verkrijgen, waaronder piekstroom en FEV1. IgE-spiegels mogen tijdens de behandeling niet worden gebruikt om de respons van een patiënt te controleren, aangezien omalizumab en IgE complexen vormen die de totale IgE-spiegels in het serum verhogen, en de beschikbare tests alleen de totale spiegels rapporteren.13 Tijdens de behandeling is het belangrijk om te controleren hoe vaak een patiënt symptomatisch is, samen met longfunctietests. IgE-spiegels dienen niet te worden herhaald tot ten minste één jaar na het staken van omalizumab, aangezien de totale IgE-spiegels verhoogd blijven gedurende één jaar na het staken van de therapie.10

Dosering en toediening

De dosering en frequentie van omalizumab zijn gebaseerd op het lichaamsgewicht in kilogram (kg) en de totale IgE-spiegel in serum (IE/mL) verkregen vóór het begin van de behandeling. Als grote schommelingen in het gewicht optreden, moet de dosis omalizumab dienovereenkomstig worden aangepast. In het algemeen ligt de gemiddelde dosis tussen 150 en 375 mg om de 2 of 4 weken. Omalizumab wordt toegediend door middel van subcutane injectie, waarbij de maximale dosis per injectieplaats 150 mg bedraagt. Als een dosis van meer dan 150 mg nodig is, kan deze worden gesplitst en op meerdere injectieplaatsen worden toegediend. Als een dosis van meer dan 450 mg nodig is, kan de dosis in tweeën worden gesplitst en elke 2 weken in plaats van elke 4 weken worden toegediend. Specifieke doseringsaanbevelingen staan vermeld in tabel 6.10

Tabel 6. Omalizumab Doses in Milligrammen toegediend om de 2 tot 4 weken

q=elke
Opgenomen van: Omalizumab bijsluiter. 1 DNA Way, CA:Genentech Inc.; June 2003

Kosten

De gemiddelde groothandelsprijs (AWP) voor een injectieflacon van 150 mg omalizumab bedraagt $ 541. Voor dosering om de 4 weken zal de prijs ongeveer variëren van $ 541 tot $ 1.000 (voor respectievelijk 150 mg en 300 mg). Voor een jaar behandeling met deze doses liggen de kosten tussen $10.000 en $16.000. Voor een dosering om de 2 weken varieert de prijs van $800 tot $1.400 (voor respectievelijk 225 mg en 375 mg). De totale prijs voor een maand behandeling met dosering om de twee weken is $1.600 tot $2.700. Voor een jaar behandeling met deze doseringen zullen de kosten variëren van $20.000 tot $32.000.14

Samenvatting

Omalizumab is een nieuw middel dat is geïndiceerd voor de behandeling van ongecontroleerd, matig-persistent tot ernstig-persistent allergisch astma. De beschikbare studies evalueerden niet de werkzaamheid van omalizumab bij patiënten die op basis van de ernst van de ziekte maximaal de juiste medicamenteuze therapie kregen. Studies moeten worden uitgevoerd bij patiënten met ernstig-persistent astma die nog steeds symptomatisch zijn met inhalatie van hooggedoseerde corticosteroïden, een langwerkende ß2-agonist, langdurige orale corticosteroïden, en zelfs aanvullende behandelingen.

In de geëvalueerde studiepopulaties zijn er verbeteringen in termen van verminderde exacerbaties, verbeterde levenskwaliteit, en verminderde doses van inhalatie en orale corticosteroïden.6-9

Het is momenteel niet bekend waar omalizumab past in de behandelingsrichtlijnen voor astma; het wordt echter niet beschouwd als een eerstelijnsmiddel bij de behandeling van allergische astma. Het moet worden gereserveerd als een tweedelijns- of derdelijnsmiddel na gecombineerde inhalatiecorticosteroïden en een langwerkende ß2-agonist. Omalizumab is momenteel onder formulary review.

Terug naar Pharmacotherapy Update Index

1. Busse WW, Boushey HA, Buist S, Clark NM, Kelly HW, Lemanske RF, et al. National asthma education and prevention program. Rapport van het panel van deskundigen: richtlijnen voor de diagnose en behandeling van astma update van geselecteerde onderwerpen 2002. J Allergy Clin Immunol 2002;110(5s):1A-S219.
2. National Asthma Education and Prevention Program. Rapport van het panel van deskundigen 2: Richtlijnen voor de diagnose en het beheer van astma. NIH 1997;97-4051: iii-86.
3. Kelly HW, Sorkness CA. Astma. In: Dipiro JT, Talbert RL, Yee GC, Matzke GR, Wells BG, Posey LM, et al, editors. Pharmacotherapy: a Pathophysiologic Approach 5th ed. New York: McGraw-Hill; 2002. p. 475-510.
4. Omalizumab package insert. 1 DNA Way, CA:Genentech Inc.; June 2003.
5. Woodruff PG, Fahy JV. Asthma: prevalence, pathogenesis, and prospects for novel therapies. JAMA 2001;286(4):395-398.
6. Milgrom H, Berger W, Nayak A, Gupta N, Pollard S, McAlary M, et al. Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab). Pediatrics 2001;108(2):e36.
7. Lemanske RF, Nayak A, McAlary M, Everhard F, Fowler-Taylor A, Gupta N. Omalizumab verbetert astma-gerelateerde kwaliteit van leven bij kinderen met allergische astma. Pediatrics 2002;110(5):e55.
8. Busse W, Corren J, Lanier BQ, McAlary M, Fowler-Taylor A, Cioppa GD, et al. Omalizumab, anti-IgE recombinant gehumaniseerd monoklonaal antilichaam, voor de behandeling van ernstige allergische astma. J Allerg Clin Immunol 2001;108(2):184-190.
9. Milgrom H, Fick RB, Su JQ, Reimann JD, Bush RK, Watrous ML, et al. Treatment of allergic asthma with monoclonal anti-IgE antibody. N Engl J Med 1999;341(26):1966-1973.
10. Lexi-Drugs® online. Omalizumab monografie. Accessed 14 Aug 2003.
11. Food and Drug Administration Center for Biologics Evaluation and Research. Briefing document on safety BLASTN 103976/0. Rockville, MD: The Department of Health & Human Services; 2003.
12. Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ, editors. A reference guide to fetal and neonatal risk drugs in pregnancy and lactation 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2002. p. v11-xxiv.
13. Rambasek TE, Lang DM, Kavuru MS. Omalizumab: where does it fit into current asthma management? Cleve Clin J Med 2004;71:251-61.
14. Xolair®. Cardinale groothandel, Inc. Accessed 22 Aug 2003.