(a) Kaplan-Meier gebeurtenisvrije overleving voor patiënten zonder of met lichte verkalking vergeleken met patiënten met matige of ernstige verkalking van de aortaklep (P=0,0001). (b) Kaplan-Meier gebeurtenisvrije overleving voor patiënten met een aortastraalsnelheid <3m/s vergeleken met patiënten met een straalsnelheid =3m/s bij aanvang van de studie (P=0,008).

(a) Kaplan-Meier gebeurtenisvrije overleving voor patiënten zonder of met lichte verkalking vergeleken met patiënten met matige of ernstige verkalking van de aortaklep (P=0,0001). (b) Kaplan-Meier gebeurtenisvrije overleving voor patiënten met een aortastraalsnelheid <3m/s vergeleken met patiënten met een aortastraalsnelheid =3m/s bij aanvang van de studie (P=0,008).

Een significant snellere hemodynamische progressie was aanwezig bij patiënten met een voorval tijdens de follow-up in vergelijking met die zonder voorval (0,45±0,38 vs 0,14±0,18m/s/jaar; P=0,0001). Bovendien hadden patiënten met matige tot ernstige verkalking van hun aortaklep een significant snellere toename van de aortastraalsnelheid dan patiënten zonder of met slechts lichte verkalking (0,35±0,31 vs 0,16±0,19m/s/jaar; P=0,0004). De progressie was ook significant sneller bij patiënten met coronaire hartziekte (0,34±0,42 vs 0,18±0,19m/s/jaar; P=0,004) en bij patiënten ouder dan 50 jaar (0,30±0,33 vs 0,10±0.14m/s/jaar; P=0,0005).

Diabetes, arteriële hypertensie, hypercholesteremie, geslacht en aortastraalsnelheid bij binnenkomst bleken de hemodynamische progressie van AS niet significant te beïnvloeden.

Een progressie naar ernstige AS, gedefinieerd als een aortaklepstraalsnelheid ⩾4m/s in aanwezigheid van normale linkerventrikelfunctie, werd waargenomen bij 60 van de 129 (47%) patiënten die herhaald echocardiografisch onderzoek ondergingen tijdens follow-up. Alle patiënten hadden een normale linker ventrikel functie bij aanvang van de studie. Slechts drie hadden een matig tot ernstig verminderde linkerventrikel systolische functie ontwikkeld en 1 patiënt had een licht verminderde functie bij de laatste follow-up. Deze patiënten hadden ernstige AS ontwikkeld volgens beide definities, aortastraalsnelheid ⩾4m/s alsook AVA ⩽1,0cm2(0,6 tot 0,7cm2). De effectieve orifice oppervlakte was ook ⩽1.0cm2 bij alle andere patiënten die gevorderd waren tot ernstige AS zoals gedefinieerd door een piek aortastraalsnelheid ⩾4m/s. De gemiddelde effectieve orifice area voor alle patiënten die ernstige AS ontwikkelden was 0.73±0.18cm2 met een bereik van 0.4 tot 1.0cm2. De gemiddelde effectieve orifice area aangepast aan BSA in deze groep was 0,40±0,09cm2/m2(bereik 0,25 tot 0,60cm2/m2). De snelheid van de aortastraal bij binnenkomst in de studie varieerde van 2,5 tot 3,0 m/s bij 15, van 3,0 tot 3,5 m/s bij 27 en van 3,5 tot 3,9 m/s bij 18 van deze patiënten. Aldus werd een snelle progressie naar ernstige AS tijdens de follow-up waargenomen voor zowel matige als milde AS.

4 Discussie

De huidige praktijkrichtlijnen bevelen follow-upbezoeken aan voor patiënten met milde en matige AS met ruime tussenpozen.18 De resultaten van de huidige studie benadrukken echter dat zelfs milde en matige AS met meer voorzichtigheid moeten worden bekeken dan momenteel wordt gedacht en dat de richtlijnen voor het beheer wellicht opnieuw moeten worden geëvalueerd. Het sterftecijfer bij dergelijke patiënten was 1,8 maal hoger dan dat van een aan leeftijd en geslacht aangepaste controlepopulatie en 67 van 171 patiënten ondergingen een klepoperatie of stierven binnen een gemiddelde follow-up van 51 maanden. Snelle progressie van matige en zelfs milde stenose naar hemodynamisch ernstige stenose is gebruikelijk en werd waargenomen bij 46% van de patiënten in de huidige studie. Hoewel verschillende eerdere studies de uitkomst van patiënten met milde en matige AS hebben onderzocht, blijven hun bevindingen controversieel. Terwijl Horstkotte et al.16 en Turina et al.4 een relatief goedaardig verloop van matige AS beschrijven met een gebeurtenisvrij overlevingspercentage van respectievelijk 86% en 80% na 4 jaar, meldden Otto en collega’s een slechter resultaat met een gebeurtenisvrij overlevingspercentage van 38% na 3 jaar.17Onze studie, die een groot aantal opeenvolgende patiënten omvat, bevestigt dus de bevindingen van Otto.

4.1 Mortaliteit

Otto en collega’s meldden onlangs dat de aanwezigheid van aortasclerose geassocieerd is met een toename van het risico op cardiovasculair overlijden met ongeveer 50%.5Evenzo is gebleken dat abdominale aorta calcificerende afzettingen geassocieerd zijn met een verhoogde vasculaire morbiditeit en mortaliteit.19 Deze studies wijzen erop dat calcificerende degeneratieve processen, die ook aanwezig zijn bij veel patiënten met milde en matige AS, geassocieerd zijn met een verhoogde mortaliteit. De verhoogde mortaliteit bij patiënten met milde tot matige AS is dus niet verrassend. De mortaliteit in de huidige studie was echter duidelijk hoger dan algemeen wordt aangenomen. Hoewel hun studie beperkt was door een klein aantal patiënten, selectie van patiënten bij hartkatheterisatie en inclusie van 82% symptomatische patiënten, hebben Kennedy et al. eerder een slechte uitkomst van matige AS gerapporteerd met 14 sterfgevallen toegeschreven aan AS onder 66 patiënten die gedurende 35 maanden werden gevolgd.15 Bovendien identificeert de significant verhoogde niet-cardiale mortaliteit in de huidige studie milde en matige AS als een marker van slechte prognose als gevolg van bijkomende comorbiditeit. Aangezien onze afdeling een tertiair verwijzingscentrum is, zou een deel van de comorbiditeit echter ook kunnen worden toegeschreven aan negatieve patiëntenselectie.

Ten slotte kan het verrassend zijn dat de mortaliteit van patiënten met ernstige maar asymptomatische AS in ons eigen eerdere rapport iets maar niet significant hoger was dan die van de algemene bevolking.2Dit verschil kan opnieuw gedeeltelijk worden verklaard door negatieve patiëntenselectie in de huidige studie. Bovendien kan een deel van de patiënten ernstige AS hebben ontwikkeld tijdens de follow-up, die ongediagnosticeerd bleef omdat patiënten en hun artsen zich minder bewust zijn van de potentiële gevaren wanneer een recent echocardiogram niet-ernstige AS laat zien. Passende follow-up en behandeling worden dan uitgesteld.

4.2 Progressie van aortaklepziekte

De gemiddelde progressiesnelheid van 0,24±0,30m/s/jaar in de huidige studie is vergelijkbaar met de progressiesnelheid die in eerdere studies is waargenomen.2,17Bij individuele patiënten kan echter binnen een korte periode snelle progressie van milde of matige tot ernstige AS optreden. In een cohort van asymptomatische patiënten met ernstige aortastenose was een dergelijke snelle progressie een significante voorspeller van een slechte uitkomst.2 In de huidige studie was een snellere progressie ook geassocieerd met een hogere event-rate: patiënten met een event tijdens de follow-up hadden een progressiesnelheid van 0,45±0,38m/s/jaar vergeleken met 0,14±0,18m/s/jaar voor degenen zonder event. Patiënt-subgroepen met hogere progressiepercentages werden geïdentificeerd: patiënten met matige tot ernstige verkalking van hun aortaklep, patiënten ouder dan 50 jaar en patiënten met coronaire hartziekte.

Deze resultaten bevestigen eerdere studies die beperkt waren door kleinere patiëntenaantallen en het gebruik van uitsluitend kathetertechnieken.6,7,9-12

4.3 Voorspellers van het resultaat

Omdat het resultaat sterk varieert bij milde en matige AS, gaande van snelle ontwikkeling van symptomatische ernstige AS tot stabiele, gebeurtenisvrije overleving gedurende vele jaren, zou een algemene aanbeveling om patiënten met deze ziekte nauwgezet te volgen, logistiek en economisch problematisch zijn. Daarom zouden voorspellers van het resultaat die risicobeoordeling en meer individuele toewijzing van follow-up intervallen en management strategieën mogelijk maken wenselijk zijn. Het verband tussen de pieksnelheid van de aortastraal bij binnenkomst en het resultaat in de huidige studie bevestigt de bevindingen van Otto.17De aanwezigheid van matige tot ernstige verkalking van de aortaklep blijkt echter de krachtigste voorspeller van het resultaat bij milde en matige AS te zijn en moet daarom bij alle patiënten worden vastgesteld.

Bovendien wijst coronaire hartziekte op een slechtere prognose. Leeftijd op zich lijkt geen belangrijke risicofactor te zijn, maar is eerder geassocieerd met een hogere waarschijnlijkheid van matige tot ernstige klepverkalking.

4.4 Klepvervanging bij patiënten die coronaire bypassoperaties ondergaan

De controverse blijft bestaan of aortaklepvervanging moet worden uitgevoerd bij patiënten met milde of matige AS op het moment van coronaire bypassoperaties of andere hartoperaties.18Het risico van latere aortaklepvervanging moet worden afgewogen tegen het verhoogde risico van profylactische klepvervanging op het moment van de eerste bypassoperatie. Hoewel dit vaak wordt aanbevolen, berekende Rahimtoola een verhoogde mortaliteit voor de laatstgenoemde aanpak wanneer deze algemeen wordt uitgevoerd.20 Risicostratificatie kan dus opnieuw nuttig zijn voor een juiste beslissing over het beheer. Met name patiënten met verkalkte aortakleppen en patiënten met een snelle hemodynamische progressie hebben meer kans om baat te hebben bij klepchirurgie op het moment van de bypassoperatie.

4.5 Beperkingen

Een beperking van deze studie is het retrospectieve karakter ervan. Het moet echter worden benadrukt dat alle opeenvolgende patiënten die aan de ingangscriteria voldeden en binnen een jaar in het Echolab werden gezien, zonder enige selectie werden geïncludeerd en dat de follow-up in 97% volledig was.

Events werden gedefinieerd als aortaklepvervanging geïndiceerd door de ontwikkeling van symptomen en overlijden. Een alternatieve benadering zou zijn geweest het ontstaan van symptomen te definiëren als een gebeurtenis op zich. In een retrospectieve studie zou dit echter een zwak eindpunt zijn geweest. Aangezien niet alle patiënten die symptomen ontwikkelden uiteindelijk een operatie ondergingen, zou het aantal voorvallen nog groter zijn geweest wanneer het begin van de symptomen als eindpunt was gebruikt. Er zou dus geen sprake zijn van een relevante vertekening, en met name zouden de conclusies niet anders zijn.

Een andere beperking is dat niet alle patiënten een follow-up echo-onderzoek hebben gehad. Dit kan de analyse van de hemodynamische progressie hebben beïnvloed. Desondanks was het progressiepercentage van deze patiënten zeer vergelijkbaar met eerdere rapporten.

4.6 Klinische implicaties

Mild en matig AS zijn geassocieerd met substantiële mortaliteit, die voor een deel te wijten is aan niet-cardiale oorzaken. Snelle progressie van milde en matige AS naar ernstige AS is niet ongewoon.

Patiënten met milde of matige AS dienen daarom zorgvuldig te worden geïnstrueerd om symptomen van ernstige AS te herkennen. Zowel patiënten als hun artsen moeten zich ervan bewust zijn dat de stenose tot een ernstig stadium kan zijn gevorderd wanneer dergelijke symptomen optreden, zelfs als een relatief recent echocardiogram een minder ernstige stenose heeft aangetoond.

Patiënten met een bijzonder hoog risico op een dergelijke snelle progressie zijn diegenen bij wie bij echocardiografisch onderzoek matig of ernstig verkalkte aortakleppen zijn gevonden, diegenen bij wie seriële onderzoeken een snelle toename van de snelheid van de aortastraal laten zien, en diegenen met geassocieerd coronair vaatlijden.

Deze bevindingen impliceren dat patiënten met deze kenmerken wellicht een nauwere follow-up vereisen dan algemeen wordt aangenomen.

Toekomstige onderzoeksinspanningen moeten zich concentreren op het vertragen van de progressie van degeneratieve aortaklepziekte. In de tussentijd moeten we ons richten op het vermijden van de risico’s van onnodige vertragingen in de vroege herkenning en passende behandeling van patiënten die vorderen met hemodynamisch significante aortastenose.

, Gershlick AH, Balcon R. Progression of valvar aortic stenosis: a long-term retrospective study.

.

;

(1):

-14.