Abstract

Bij patiënten die kanker hadden en bij wie een longontsteking bij autopsie werd vastgesteld, hebben we geëvalueerd of kweken van respiratoire afscheidingen (sputum en/of bronchoalveolaire lavage) die ⩽4 weken voor autopsie werden uitgevoerd, een betrouwbare basis vormden voor de diagnose van pulmonale candidiasis. Pulmonale candidiasis werd bij autopsie bij 36 patiënten vastgesteld, maar gangbare klinische voorspellers waren ongevoelig voor deze diagnose. Voor sputumkweek waren de sensitiviteit, specificiteit, en de positieve en negatieve voorspellende waarden respectievelijk 85%, 60%, 42%, en 93%; voor bronchoalveolaire lavage kweek waren deze waarden respectievelijk 71%, 57%, 29%, en 89%.

De diagnose van pulmonale betrokkenheid van Candida species is moeilijk . Ons begrip van de frequentie en pathogenese van Candida-pneumonie blijft beperkt tot indirecte gegevens verzameld uit een relatief klein aantal rapporten . Pulmonale candidiasis (PC) bij patiënten met kanker komt in 2 settings voor: in gevallen van aspiratiepneumonie bij patiënten die sterk gekoloniseerd zijn door Candida-soorten in de mondholte (primaire Candida pneumonie), of als onderdeel van gedissemineerde candidiasis . Anderzijds komt kolonisatie met Candida in de bovenste luchtwegen vrij vaak voor bij patiënten met kanker. Daarom kunnen kweken van monsters verkregen uit de luchtwegen, met inbegrip van sputum en zelfs bronchoalveolaire lavage (BAL), die positief zijn voor Candida-soorten niet de enige basis vormen voor een diagnose van invasieve pulmonale infectie met Candida-soorten.

Het stellen van een overtuigende diagnose van Candida-pneumonie is alleen echt mogelijk op basis van histopathologisch onderzoek van monsters . Echter, invasieve longprocedures zijn problematisch bij patiënten met kanker. Daarom staan clinici vaak voor een dilemma: het bepalen van de betekenis van een sputum- of BAL-kweek die positief is voor Candida-soorten bij een patiënt met kanker. Er is een gebrek aan literatuur over dit onderwerp. Daarom hebben wij een 5-jarig autopsie-onderzoek uitgevoerd om dit probleem aan te pakken en te bepalen of er klinische parameters zijn die wijzen op de diagnose PC in deze patiëntenpopulatie.

Methoden. Wij identificeerden patiënten met kanker die autopsie ondergingen in het University of Texas M. D. Anderson Cancer Center van 1 januari 1995 tot 31 december 1999. Patiënten zonder histopathologisch bewijs van longontsteking werden uitgesloten. Patiënten met longontsteking en een overeenkomstige sputumkweek, BAL-kweek, of beide binnen 4 weken voor de autopsie werden in de analyse opgenomen. De medische dossiers van de patiënten werden beoordeeld op onderliggende ziekte, herstel van een andere respiratoire pathogeen, radiologische bevindingen, cytologische BAL-bevindingen, Candida-soorten geïsoleerd uit sputummonsters, BAL-specimens, en identificatie van Candida-soorten in een kweek van een monster verkregen uit een andere steriele plaats (bijv, bloed of weefsel) bij autopsie of ⩽30 dagen voor overlijden.

Alle monsters (premortem en postmortem) werden naar ons microbiologisch laboratorium gestuurd en routinematig uitgeplaat op Sabouraud dextrose platen, Mycosel agar (BBL), Sabouraud dextrose schuine reageerbuisjes, en hersen-hart infusie/10% schapenbloed agar met chlooramfenicol en gentamicine. Candida soorten werden geïdentificeerd met behulp van het API 20C systeem (Analytab Products) en bevestigd door middel van microscopisch onderzoek naar karakteristieke morfologie. De BAL werd uitgevoerd met behulp van een bronchoscoop en 60-200 ml van een steriele zoutoplossing in aliquots van 20-30 ml. Een deel van de BAL-vloeistof werd naar het klinisch laboratorium gestuurd voor bacteriële, virale, schimmel- en mycobacteriële kleuringen en culturen; de resterende BAL-vloeistof werd gecentrifugeerd bij 500 g gedurende 10 minuten, en het sediment werd uitgesmeerd en gekleurd voor identificatie van schimmels met gebruik van Gomori’s methenamine zilverkleuring. Cytologisch onderzoek van de sputumkweken werd niet routinematig uitgevoerd. In onze instelling werden geen kwantitatieve kweken van respiratoire secreties uitgevoerd.

Voor autopsie-bewezen gevallen van PC eisten wij microscopisch bewijs van gistinvasie in weefselmonsters genomen van een compatibele macroscopische laesie. Histologische monsters werden gekleurd met hematoxyline en eosine en Gomori’s methenamine zilver. Als vernietiging van de alveolaire structuren en ontsteking zonder de aanwezigheid van een identificeerbaar organisme werd aangetoond, werd de diagnose van aspecifieke pneumonitis gesteld. BAL en bronchiale wasspecimens werden afzonderlijk geanalyseerd, en gelijkaardige morfologische criteria werden gebruikt voor de cytologische specimens. Categorische gegevens werden geanalyseerd met χ2 of Fisher’s exact test. P ⩽ .05 werd als significant beschouwd.

Resultaten. In totaal ondergingen 676 patiënten met kanker een autopsie tijdens de studieperiode. Daarvan hadden 254 patiënten (38%) histopathologisch bewijs van longontsteking. Histologisch bewezen PC werd gediagnosticeerd bij 36 (14%) van deze 254 patiënten. Bij in totaal 146 patiënten met longontsteking bij autopsie werden in de voorafgaande 4 weken bijpassende sputumkweken (110 patiënten) en/of BAL-kweken (85 patiënten) verricht en verder geanalyseerd. Bij 5 patiënten was de autopsie beperkt tot de borstkas. Van de overige 31 patiënten met PC hadden 13 patiënten (42%) aanwijzingen voor gedissemineerde candidiasis; 1 patiënt die geen PC had, had een nierabces als gevolg van Candida krusei. Tien (77%) van de 13 patiënten met gedissemineerde candidiasis in de longen hadden een onderliggende hematologische maligniteit. Een vergelijking van een aantal klinische parameters van de patiënten die wel en de patiënten die geen PC hadden, wordt getoond in tabel 1. Sputumkweken, BAL-kweken, of beide die positief waren voor Candida species werden gezien in 30 (83%) van de 36 gevallen van PC. Ze werden echter ook gezien in 46% van de gevallen zonder histopathologisch bewijs van PC bij autopsie (P = .08). Ook wanneer Candida op soortniveau werd geïdentificeerd, was de concordantie tussen de Candida-soorten die in premortem- en postmortemkweken werden geïdentificeerd 100% voor sputumkweken en 89% voor BAL-kweken. Bovendien kwamen kweken positief voor niet-albicans soorten Candida zowel voor bij patiënten met autopsie-bewezen PC (57%) als bij patiënten zonder PC (64%).

Ook de aanwezigheid van een bijkomende schimmel- of bacteriële respiratoire pathogeen maakte geen onderscheid tussen de 2 cohorten (tabel 1). Beide groepen hadden een hoge frequentie van andere respiratoire pathogenen. Concomitante longinfecties bij patiënten met PC waren voornamelijk polymicrobieel. Pathogenen aangetroffen in de luchtwegen ⩽30 dagen voor overlijden waren grampositieve cocci bij 8 patiënten (Enterococci species, 4 patiënten; coagulase-negatieve stafylococci en Staphylococcus aureus, elk 2 patiënten), gramnegatieve staven bij 5 patiënten (Escherichia coli, 2 patiënten; Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, en Pseudomonas species, elk 1 patiënt), en schimmels bij 11 patiënten (Aspergillus terreus en Aspergillus flavus, elk 3 patiënten; Aspergillus species, 2 patiënten; en A. fumigatus, Rhizopus-soorten, en Scedosporium-soorten, elk 1 patiënt). Negenendertig (35%) van de 110 controlepatiënten hadden histopathologische documentatie van invasieve longinfectie met andere schimmelsoorten (schimmels bij 36 patiënten). Bij deze patiënten werd de aanwezigheid van Candida-soorten in de luchtwegen beschouwd als kolonisatie. Evenzo konden patiënten met PC en patiënten zonder PC niet worden onderscheiden op basis van de bevindingen van radiologisch onderzoek van de longen (tabel 1). Geen enkele patiënt met PC had normale bevindingen op een röntgenfoto van de borstkas. Multilobaire consolidatie was het meest voorkomende radiografische patroon bij patiënten met PC. De sensitiviteit, specificiteit, en positief en negatief voorspellende waarde voor respectievelijk de sputum- en BAL-kweken zijn weergegeven in tabel 2. De toevoeging van cytologische analyse veranderde de voorspellende waarde niet (gegevens niet weergegeven).

Discussie. Voor zover wij weten, hebben geen eerdere studies getracht de diagnostische waarde van premortemkweken van respiratoire afscheidingsmonsters (sputum of BAL) voor de detectie van Candida-soorten systematisch te evalueren door deze te vergelijken met de gouden standaard, histopathologisch aantonen van weefselinvasie door gisten. Onze bevindingen komen overeen met die van een eerdere studie van Masur e.a. , waaruit bleek dat kweken van sputum en BAL die positief zijn voor Candida-soorten vaak voorkomen bij patiënten met kanker, maar dat hun specificiteit en positief voorspellende waarde laag zijn. De resultaten van onze studie lijken echter niet overeen te komen met die van een kleine studie van Saito e.a. , waarin werd gesuggereerd dat een BAL-kweek die positief is voor Candida-soorten, wanneer deze laat wordt uitgevoerd (⩽72 h vóór het overlijden), de aanwezigheid van PC nauwkeurig voorspelt bij een geselecteerde groep patiënten met leukemie en fatale longontsteking. In onze studie, die 19 patiënten met een hematologische maligniteit omvatte, werd echter niet hetzelfde klinische scenario onderzocht. De lage specificiteit en positief voorspellende waarde van sputum- en BAL-kweken voor onze patiëntenpopulatie zijn vergelijkbaar met die welke worden gezien voor andere groepen, zoals patiënten op intensive care-afdelingen. Daarom kan de histologische diagnose van PC, alleen gebruikt, een nuttig referentiecriterium vormen voor toekomstige vergelijkingen van kweekmethoden of andere diagnostische technieken. Gezien de hoge negatief voorspellende waarde van sputum- en BAL-kweken is het echter redelijk om te concluderen dat de afwezigheid van Candida-soorten in een kweek van respiratoire secreties van een patiënt met kanker de clinicus ervan moet overtuigen dat de mogelijkheid van PC onwaarschijnlijk is. Tenslotte suggereert onze ervaring dat gebruikelijke klinische voorspellers nog steeds ongevoelige indicatoren zijn voor de diagnose van deze zeldzame entiteit bij patiënten met kanker. Tot op heden zijn er weinig gegevens beschikbaar over de Candida-soorten die PC veroorzaken. Het is van belang op te merken dat in onze serie de verschillende niet-albicans soorten van Candida geen grotere kans lijken te hebben PC te veroorzaken dan Candida albicans.

Onze studie had verschillende beperkingen. Ten eerste hebben wij geen andere mogelijk belangrijke klinische parameters onderzocht, zoals de aanwezigheid van neutropenie, gebruik van systemische steroïden, en histologische patronen in onze geselecteerde maar heterogene groep van patiënten met kanker. Bovendien hebben wij de diagnostische bruikbaarheid van een sputumkweek of een BAL-kweek niet onderzocht bij patiënten die kanker en longontsteking hadden en niet overleden waren of postmortaal werden onderzocht. Bovendien hebben wij niet vastgesteld of de aanwezigheid van PC bij autopsie klinisch significant was of slechts een incidentele bevinding. De autopsiebevinding van PC die niet bijdroeg tot de dood is gerapporteerd in grote autopsiestudies van patiënten met kanker.