Bevezetés
A papulopustuláris rosacea (PPR) krónikus gyulladásos betegség, amelyet az arcon előszeretettel az arcon elhelyezkedő papulákkal és/vagy pustulákkal járó erythema jellemez.
Tradicionálisan szájon át szedhető tetraciklinekkel (főként doxiciklinnel) és helyi antibiotikumokkal, például metronidazollal kezelik1. Az utóbbi években egyre több kezelés vált elérhetővé, beleértve az orális izotretinoint2 és az olyan parazitaellenes szereket, mint az ivermectin, amelyek helyileg3 vagy szájon át adhatók.4 A klinikai gyakorlatban azonban jelentős számú olyan kihívást jelentő eset van, amely nem reagál ezekre a hagyományos kezelésekre. Az azitromicin, egy makrolid antibiotikum, a PPR biztonságos és hatékony kezelésének bizonyult.5 Tanulmányt terveztünk, hogy értékeljük az azitromicin alkalmazását a kórházunkban a hagyományos kezelésre nem reagáló PPR kezelésében6.
Anyag és módszerekTervezés
2016 márciusa és 2017 szeptembere között 16 PPR-es beteg prospektív kísérleti vizsgálatát végeztük el.
Befogadási és kizárási kritériumok
Be vontuk azokat a PPR-es betegeket, akik hagyományos kezelést kaptak doxiciklin 100 mg tabletta 24 óránként és metronidazol 0.75%-os lokális gélt kaptak 24 óránként 84 napon keresztül, és akiknél 1) a kezelés hatására klinikai állapotromlás következett be (a gyulladásos elváltozások számának növekedése), vagy 2) korai kiújulást tapasztaltak (az elváltozások visszatérése a kezelés befejezését követő 8 héten belül) annak ellenére, hogy a kezelés során csökkent az elváltozások száma.
Kizártuk azokat a betegeket, akiknek ismert volt szívbetegsége.
Minden beteget részletesen tájékoztattunk az orális azitromicinről és az alternatív kezelésekről, valamint a vizsgálat feltételeiről. Minden esetben írásbeli beleegyezést szereztek be. A PPR-t a progresszív klinikai súlyosság 4 szintje szerint osztályozták7 (1. táblázat).
A papulopustuláris rozácea klinikai stádiumai
| Klinikai stádium | Klinikai tünetek |
|---|---|
| I | Az arc erythema papulák és pustulák hiányával |
| II | Az arc erythema 1-12. papulák és/vagy pustulák |
| III | Az arc erythema > 20 papulával és/vagy pustulával |
| IV | Az arc erythema |
| IV | Az arc erythema papulákkal és/vagy pustulákkal és tartós szilárd ödémával (Morbihan-kór) |
Fernandez-ból átvéve-Obregon.7
A betegek 500 mg azitromicin tablettát kaptak 12 héten keresztül a Bakar és munkatársai által javasolt kezelési séma szerint8.: 500 mg/nap heti 3 egymást követő napon egy hónapon keresztül, majd 250 mg/nap (fél 500 mg-os tabletta) heti 3 egymást követő napon további egy hónapon keresztül, majd 500 mg hetente egyszer további egy hónapon keresztül (a kezelés teljes időtartama: 12 hét).
Követéses kezelés
A betegeket 2 fő látogatásra tervezték az orális azitromicin rövid távú hatékonyságának ellenőrzésére, és egy sor további látogatásra a hosszú távú hatékonyság ellenőrzésére. A kiindulási viziten (1. vizit), miután a betegek tájékoztatott beleegyezésüket adták a vizsgálatban való részvételhez, felmérték a PPR súlyosságát, és megkezdték a megállapított 12 hetes orális azitromicinkúrát. A második vizsgálatra 8 héttel a kezelés befejezése után került sor. Ennél a vizsgálatnál a klinikai választ egy 3 pontos skálán7 osztályozták a kiindulási értékhez képest bekövetkezett javulás alapján (2. táblázat). Feljegyezték a nemkívánatos hatásokat is, valamint azt, hogy a betegek hogyan értékelték a javulást (enyhe, mérsékelt vagy kifejezett). A 3. táblázat összefoglalja a betegek demográfiai adatait, valamint a hagyományos kezelésre és az orális azitromicinre adott válaszokat. Az azitromicin hosszú távú hatékonyságának értékelésére szolgáló későbbi látogatásokat 12 hetente tartották. Az értékelés eredményeit (a gyulladásos elváltozások kiújulása, a gyulladásos elváltozások nélküli hetek száma és az orális azitromicinnel történő újbóli kezelésre adott válasz a kiújulást tapasztalt betegeknél) a 4. táblázat foglalja össze.
Az orális azitromicinnel történő kezelésre adott klinikai válasz mértéke papulopustuláris rózsahártyás betegeknél
| A klinikai válasz mértéke | Klinikai tünetek |
|---|---|
| + | Az arc erythema csökkenése a papulák és/vagy a papulák számának változatlanul hagyásával. |
| ++ | Az arc erythema jelentős csökkenése és a papulák és/vagy pustulák számának jelentős csökkenése |
| +++ | Az arcon maradó erythema gyenge vagy nincs, a papulák és pustulák teljes eltűnésével |
A Fernandez-ból átvéve-Obregon.7
Demográfiai jellemzők, a hagyományos kezelésre adott válasz és a klinikai stádium változása papulopustuláris rozaceás betegeknél, akiket orális azitromicinnel kezeltek.
| Páciens | nem | kor, y | Válasz a hagyományos kezelésre | Klinikai stádium a 0. héten | Klinikai válasz 8 héttel az orális azitromicinterápia befejezése után | Mellékhatások. Az azitromicin hatásai | A teljes javulás a beteg szerint | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | Nő | 47 | Korai kiújulás. | II | +++ | Nem | Megjelölt | |
| 2 | Nő | 54 | Klinikai romlás | III. | +++ | Nem | Megjelölt | |
| 3 | Nő | 50 | Klinikai romlás | III | +++ | Epigastralgia | Márkolt | |
| 4 | Nő | 45 | Klinikai romlás | II | +++ | No. | Megjelölt | |
| 5 | Férfi | 47 | Korai kiújulás | III | +++ | Nem | Megjelölt | Megjelölt |
| 6 | Nő | 43 | Kora visszatérés | II | +++ | Nem | Megjelölve | |
| 7 | Férfi | 37 | Kora visszatérés | II | +++ | Nem | Márkolt | |
| 8 | Férfi | 52 | Kora visszatérés | II | +++ | Nem | Márkolt | |
| 9 | Nő | 25 | Kora visszatérés | Kora visszatérés | II | ++ | Hasmenés | Mérsékelt |
| 10 | Férfi | 82 | Kora visszatérő | III | ++ | Nem | Moderate | |
| 11 | Man | 43 | Early recurrence | II | +++ | No | Nem | megjelölt |
| 12 | Nő | 66 | Klinikai romlás | III | +++ | Nincs | megjelölt | |
| 13 | Nő | 37 | Klinikai romlás | III | +++ | Nem | Megjelölve | |
| 14 | Férfi | 39 | Kora visszatérés | II | +++ | Nem | Megjelölt | |
| 15 | Nő | Márkás | ||||||
| 15 | 44 | Korai kiújulás | II | +++ | Nem | Márkolt | ||
| 16 | Férfi | 44 | Klinikai klinikai romlás | IV | +++ | Nem | Márkolt |
Long-term Clinical Outcomes in Patients with Papulopustular Rosacea Following Treatment With Oral Azithromycin.
| Patient | Recurrence of Inflammatory Lesions | No. Gyulladásos elváltozások nélküli hetek száma | Válasz az orális azitromicin újbóli bevezetésére | |
|---|---|---|---|---|
| 1 | Nem | 95 | – | |
| 2 | Nem | 68 | – | |
| 3 | Nem | 40 | – | – |
| 4 | Igen | 32 | Igen | |
| 5 | Igen | 27 | Igen | |
| 6 | Nem | 28 | – | |
| 7 | Nem | 36 | – | |
| 8 | Nem | 20 | – | – |
| 9 | Nem | 20 | – | |
| 10 | Nem | 32 | – | – |
| 11 | Nem | 30 | – | |
| 12 | Nem | 17 | – | |
| 13 | Nem | 16 | – | – |
| 14 | Nem | 28 | – | |
| 15 | Nem | 24 | – | – |
| 16 | Nem | 16 | – |
Eredmények
Tizenhat beteg (9 nő és 7 férfi) átlagéletkora 47 év (tartomány, 25-82 évesek). A hagyományos PPR-kezelés 6 esetben vezetett klinikai romláshoz (1A. ábra és 2A. ábra). A fennmaradó 10 betegnél kezdetben javulás következett be, de az elváltozások a kezelés leállítását követő 8 héten belül visszatértek.
A, A papulák és pustulák számának növekedése a hagyományos kezelés során. B, Megjelenés 8 héttel az orális azitromicin kezelés befejezése után.
A, Klinikai állapotromlás az orális doxiciklin kezelés után. B, A gyulladásos elváltozások teljes megszűnése, csak maradék erythema maradt, az orális azithromycinkezelést követően.
A klinikai válasz egyéni szintjeit 8 hét után a 3. táblázat mutatja. Mind a 16 beteg javult az orális azitromicinkezelést követően. A kiindulási viziten 9 betegnél II. stádiumú, 6 betegnél III. stádiumú (1A. és 2A. ábra), 1 betegnél pedig IV. stádiumú volt a betegség. A második látogatáskor, 8 héttel a kezelés befejezése után, 14 betegnél (87,5%) gyenge vagy semmilyen maradék erythema nem maradt, és a papulák és/vagy pustulák teljesen eltűntek (+++) (1B. és 2B. ábra). A másik 2 betegnél az arc eritéma jelentősen csökkent, és a papulák és/vagy pustulák száma jelentősen csökkent (++).
A betegek egyike sem jellemezte javulását enyhének. Tizennégy beteg (87,5%) úgy vélte, hogy jelentős javuláson ment keresztül, míg 2 beteg (12,5%) úgy vélte, hogy mérsékelt javuláson ment keresztül.
A kezelés befejezése után 8 héttel végzett ellenőrző vizsgálat során 14 betegnél (87,5%) nem észleltek új gyulladásos elváltozást (papulák vagy pustulák). A szájon át szedhető azitromicin újbóli bevezetése annál a 2 betegnél, akiknél kiújulás jelentkezett, mindkét esetben megszüntette az elváltozásokat (4. táblázat).
Két beteg (12,5%) számolt be nemkívánatos gasztrointesztinális hatásokról, de ezek nem vezettek a kezelés megszakításához.
Edöntés
Azitromicin egy makrolid antibiotikum, amelyet az 1980-as évek óta alkalmaznak. Széles körben használt antibiotikum, amelyet jellemzően számos fertőzés, többek között hörghurut, tüdőgyulladás, középfülgyulladás és szexuális úton terjedő fertőzések kezelésére használnak.
A demodex folliculorum,9Chlamydia pneumoniae,10Helicobacter pylori,11 és a bélbaktériumok túlszaporodása mind szerepet játszanak a rosacea etiológiájában és patogenezisében.12 A környezeti stressz a reaktív oxigénfajok túltermelését is előidézheti, ami aktiválja a gyulladásos kaszkádot.13,14 Az azitromicin az antibiotikus tulajdonságai mellett gyulladáscsökkentőnek is tűnik,15 mivel gátolja a reaktív oxigénfajok képződését, ami megmagyarázza hasznosságát a PPR kezelésében.16,17
Bár a PPR kezelésében az azitromicin alkalmazására vonatkozó ajánlás B szintű bizonyítékon alapul, szemben a doxiciklin A szintű bizonyítékával,1,18 az azitromicin ugyanolyan hatásosnak bizonyult ebben a környezetben, mint a doxiciklin,5 és mint ilyen, hasznos választás lehet a mellékhatásokat tapasztaló vagy a hagyományos kezelésre nem reagáló betegek számára.19 Azt is fontos megjegyezni, hogy jelentős számú olyan beteg van, akinél a hagyományos kezelés során klinikai állapotromlás következik be,6 valószínűleg a szerzett tetraciklin-rezisztencia miatt.20 A vizsgálatunkban részt vevő összes beteg kapott hagyományos kezelést, mielőtt azitromicinnel kezelték volna őket; 37,5%-uknál a kezelés során romlott a PPR, míg a fennmaradó 62,5%-nál korai kiújulás (új gyulladásos elváltozások megjelenése a kezelés leállítását követő 8 héten belül) következett be. Az azitromicint a PPR nagyon hatékony kezelésének találták elszigetelt esettanulmányokban6,21,22 és sorozatokban.7,8,23,24 Sorozatunkban 8 héttel az azitromicin befejezése után a betegek 87,5%-ának csak halvány vagy egyáltalán nem volt erythema az arcán, és a papulák és pustulák teljesen eltűntek. A fennmaradó 12,5%-nál az arcpír jelentősen csökkent, és a papulák és/vagy pustulák száma is jelentősen csökkent. Sorozatunkban egy 44 éves férfi szerepelt, akinek 10 éve állandósult szolid arcödémája (Morbihan-kór) volt, amelyet orális doxiciklinnel,25 orális izotretinoinnal,26 és orális ivermektinnel kezeltek.4 A kórtörténet többi része nem volt említésre méltó. A tünetek mindhárom kezelés hatására romlottak, de az orális azitromicin alkalmazása a szemöldökduzzanat és a gyulladásos elváltozások teljes eltűnéséhez vezetett. A hosszú távú követés során mindössze 2 betegnél (12,5%) fordult elő a gyulladásos elváltozások (papulák és/vagy pustulák) kiújulása, és mindketten reagáltak az orális azitromicin újbóli bevezetésére.
Nem szabad elfelejteni, hogy a tetraciklinek terhes nőknél ellenjavalltak. Az azitromicin az USA Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága szerint B kategóriájú terhességi gyógyszer, és kielégítő klinikai eredményeket ért el, mellékhatások nélkül, PPR-ben szenvedő terhes nőknél.27
Az azitromicin farmakokinetikai előnyöket kínál a hagyományos kezelésekkel szemben a rosacea kezelésében, beleértve a gyors felszívódást a sejtekbe és a tartós szöveti koncentrációt.28 Ezek az előnyök csökkentik az alkalmazás gyakoriságát, és mint ilyenek, növelik a kezelés betartásának esélyét.6 Az azitromicin a tetraciklinekhez képest alacsonyabb a mellékhatások aránya is,29 bár az alacsony dózisú doxiciklin (40 mg/24h) a kevesebb mellékhatás mellett hasonló hatékonyságú, mint a standard dózisú doxiciklin (100 mg/24h).18 Fontos tisztában lenni az azitromicin proaritmogén potenciáljával, mivel a hatóanyagot kapcsolatba hozták a QT-intervallum meghosszabbodásával. 1 vizsgálatban az azitromicin alkalmazása a PPR-től eltérő fertőzések kezelésére 5 egymást követő napon keresztül magas kiindulási kardiovaszkuláris kockázattal rendelkező betegeknél a kardiovaszkuláris halálozás kis mértékű növekedésével járt.30 Az amoxicillinnel összehasonlítva az 5 napon át tartó azitromicinkezelés a becslések szerint 47 további kardiovaszkuláris halálesetet okozott minden egymillió kezelésre; a magas kardiovaszkuláris kockázattal rendelkező betegek esetében a megfelelő szám 245 volt.30 A megfigyelési tanulmányok nemrégiben végzett metaanalízise nem találta, hogy az 5 napon át tartó antibiotikus kezelés az azitromicinnel a fiatalabb populációban a halálozás kockázatának növekedésével járna (hazard ratio , 0.95; 95% CI, 0,66-1,09), bár az idősebb populációban megnövekedett kockázatot figyeltek meg (HR, 1,64; 95% CI, 1,23-2,19).31 Ezért célszerűnek tűnik az azitromicintől eltérő kezelést alkalmazni az idős, PPR-ben szenvedő vagy ismert szívbetegségben szenvedő betegeknél, mivel ők érzékenyebbek lehetnek a gyógyszer aritmogén hatásaira. Vizsgálatunkban egyik betegnek sem volt ismert szívbetegsége (3. táblázat). Ketten 65 évnél idősebbek voltak, és egyiküknél sem alakult ki káros kardiovaszkuláris hatás. A csoportban jelentett egyetlen nemkívánatos hatás gasztrointesztinális panaszok voltak (epigastralgia és hasmenés 2 betegnél ). Mindkét esetben a hatások enyhék voltak, spontán megszűntek, és nem vezettek a kezelés abbahagyásához.
A hosszú távú makrolidkezelés és a bakteriális rezisztencia közötti lehetséges kapcsolatot elemző, igen érdekes tanulmányok vannak a pulmonológia területén, ahol az azitromicint gyulladáscsökkentő, immunmoduláló és antibakteriális tulajdonságainak köszönhetően az exacerbációk gyakoriságának csökkenésével, a köpetmennyiség csökkenésével és a tüdőfunkció javulásával hozták összefüggésbe.32 Bár mi a Bakar és munkatársai8 által javasolt kezelési sémát alkalmaztuk (500 mg/d heti 3 nap egy hónapon át, majd 250 mg/d heti 3 nap egy hónapon át, végül 500 mg/d heti egyszer egy hónapon át (összesen 3 hónap), az azitromicin esetében hosszabb kezelési sémákat írtak le bronchiectasisos betegeknél (250 vagy 500 mg/d heti 3 vagy 7 alkalommal 6-12 hónapon át).32 A közösségen belül terjedő makrolid-rezisztens komensális baktériumok (pl, oropharyngeális streptococcusok) kimutattak bronchiectasisban szenvedő betegeknél. Az 5-12 hónapig azitromicinnel kezelt betegeknél nagyobb arányban találtak makrolid-rezisztens Streptococcus pneumoniae-t, bár úgy tűnik, hogy ilyen esetekben nem áll fenn a házon belüli átvitel kockázata. Végül beszámoltak arról, hogy 6 hónapos kezelés után izolált S pneumoniae törzsek azitromicinrezisztenciát mutattak ki. További vizsgálatokra van szükség ahhoz, hogy megértsük az azitromicinnel való hosszú távú kezelés során megnövekedett bakteriális rezisztencia egyelőre tisztázatlan klinikai jelentőségét32.
Vizsgálatunknak vannak bizonyos korlátai, többek között az, hogy nem számoltuk ki előre a mintanagyságot, nem használtunk összehasonlító csoportot, és nem végeztünk mikrobiológiai vagy szövettani vizsgálatokat a gyulladásos elváltozásokról.
Következtetések
Bár több randomizált, kontrollált vizsgálatra van szükség az orális azitromicin és a doxiciklin összehasonlítására, az azitromicin hatékony rövid és hosszú távú kezelésnek bizonyult a PPR esetében. Emellett jó biztonsági profillal rendelkezik, és ezért alternatívának tekinthető a refrakter PPR kezelésére.
Érdekütközések
A szerzők kijelentik, hogy nincsenek összeférhetetlenségi okok.