W badaniu opublikowanym w Cell, naukowcy prowadzeni przez Zanvil A. Cohn i Ralph M. Steinman profesor Michel C. Nussenzweig na Uniwersytecie Rockefellera i ich współpracownicy opisują nowe spostrzeżenia na temat tego, które komórki prawdopodobnie są, a które nie są siedliskiem tego czającego się zagrożenia.
„Ostatnio wykazano, że zainfekowane białe krwinki mogą proliferować w czasie, produkując wiele klonów, z których wszystkie zawierają kod genetyczny HIV. Stwierdziliśmy jednak, że te klony nie wydają się być siedliskiem utajonego rezerwuaru wirusa” – mówi autorka badania Lillian Cohn, studentka w Laboratorium Immunologii Molekularnej Nussenzweiga. „Zamiast tego nasza analiza wskazuje na komórki, które nigdy nie podzieliły się jako źródło utajonego rezerwuaru.”
HIV należy do rodziny wirusów, które wstawiają się bezpośrednio do genomu komórki gospodarza, gdzie mogą ukrywać się po cichu po początkowej infekcji. HIV najczęściej atakuje limfocyty T CD4, typ komórek T zaangażowanych w inicjowanie odpowiedzi immunologicznej.
Gdy HIV zintegruje się z kodem genetycznym komórki T CD4, może wytworzyć aktywną infekcję, porywając komórkę do produkcji większej liczby kopii siebie w celu zainfekowania innych komórek i zabijając ją w tym procesie. Leki antyretrowirusowe, które tłumią infekcję HIV, działają poprzez zakłócanie tego porywania. Ale wirus może również nie wywołać aktywnej infekcji, pozostając cichym, maleńkim fragmentem DNA schowanym w genomie komórki gospodarza. Jeśli tak, leki nie mają nic do zakłócenia, a infekcja pozostaje utajona.
Najczęściej jednak to, co się dzieje, jest w rzeczywistości czymś pomiędzy. Podczas gdy wirusowi udaje się dostać przynajmniej część siebie do genomu komórki T, problemy z tym procesem pozostawiają go niezdolnym do porwania komórki w celu replikacji. Ale te nieliczne udane integracje nadal wyrządzają szkody, a wynikający z nich spadek odporności ofiary pozostawia ją podatną na potencjalnie śmiertelne infekcje oportunistyczne lata, a nawet dekady po początkowej infekcji.
„Jeśli pacjent przestaje brać leki antyretrowirusowe, infekcja powraca. To naprawdę niesamowite, że wirus może wywołać AIDS 20 lat po początkowym zakażeniu” – mówi Cohn.
Badacze uważają, że rezerwuar utajonego wirusa może ukrywać się w pewnym typie komórek CD4 T: długo żyjących komórkach pamięci, które pomagają układowi odpornościowemu zapamiętać konkretne patogeny. Kiedy te komórki napotykają patogen, który wcześniej widziały, pobudzają proliferację limfocytów T dostrojonych do rozpoznawania go, w procesie zwanym ekspansją klonalną. Wcześniejsze badania sugerowały, że ekspansja klonalna jest kluczowa dla utrzymania ukrytego rezerwuaru wirusa HIV.
Podążając za pracą zainicjowaną przez Milę Jankovic, starszego współpracownika naukowego w laboratorium, Cohn i jej koledzy zbadali sklonowane i unikalne komórki CD4 T w próbkach krwi od 13 osób zakażonych wirusem HIV. Analityczna technika obliczeniowa opracowana przez Israela Tojal da Silvę, pracownika naukowego w laboratorium, umożliwiła identyfikację miejsc integracji, do których wirus HIV wstawił się w poszczególnych komórkach.
„Biorąc pod uwagę rozmiar ludzkiego genomu, jest bardzo mało prawdopodobne, że wirus wstawiłby się dokładnie w to samo miejsce więcej niż raz. Tak więc, jeśli wiele komórek zawierało wirusa z identycznymi miejscami integracji, klasyfikowaliśmy je jako klony. Tymczasem jeśli komórka miała unikalne miejsce integracji, takie, którego nie dzieliła z żadną inną komórką, to zakładaliśmy, że ta komórka jest unikalna” – mówi Cohn.
Badacze przetestowali 75 sekwencji wirusowych pobranych z rozszerzonych klonów komórek, aby sprawdzić, czy mają one potencjał do produkcji większej ilości wirusa. Żadna nie mogła.
„Chociaż nie możemy wykluczyć możliwości, że rzadki klon komórek może zawierać aktywnego wirusa, wydaje się najbardziej prawdopodobne, że utajony rezerwuar — i potencjalny cel dla terapii mających na celu wyleczenie HIV — rezyduje w bardziej rzadkich pojedynczych komórkach zawierających unikalne integracje”, mówi Cohn.
.