W 2010 roku, po tym jak niektóre szczepy Neisseria gonorrhoeae, bakterii odpowiedzialnej za rzeżączkę, zaczęły wykazywać oporność na jedną z ostatnich pozostałych klas antybiotyków, Centra Kontroli i Zapobiegania Chorobom zaczęły zalecać „podwójną terapię”, co oznacza, że lekarze przepisują obecnie dwa leki jednocześnie w celu zwalczania rzeżączki. Obecnie te dwa leki to ceftriakson, członek klasy antybiotyków cefalosporynowych, oraz azytromycyna.

Z rosnącymi obawami, że rzeżączka może naruszyć te ostatnie mechanizmy obronne, praca badaczy takich jak krystalograf Christopher Davies, Ph.D., jest kluczowa.

„Patrzymy na poziomie molekularnym na wydarzenia, które sprawiły, że wszyscy martwią się w klinikach”, powiedział Davies, profesor na Wydziale Biochemii & Biologii Molekularnej i dyrektor Centrum Biologii Strukturalnej MUSC.

Zespół Daviesa właśnie opublikował pracę pokazującą, w jaki sposób cefalosporyny wiążą i unieszkodliwiają białko gonokokowe o nazwie białko wiążące penicylinę 2 (PBP2). Prowadzeni przez doktora Avinasha Singha badacze wykazali, że białko to ulega kluczowym zmianom strukturalnym, w tym skręcaniu i zwijaniu pętli w celu związania antybiotyku, co wzmacnia reakcję z cefalosporynami. Bez tych zmian białko reagowałoby znacznie wolniej z antybiotykiem.

Davies wyjaśnił, że wszystkie antybiotyki działają poprzez ukierunkowanie istotnych funkcji w danym robaku. Cefalosporyny działają poprzez atakowanie ściany komórkowej bakterii.

Normalnie, PBP2 porusza się wzdłuż błony cytoplazmatycznej komórki bakteryjnej, sięgając do przestrzeni pomiędzy błoną cytoplazmatyczną a błoną zewnętrzną, szukając peptydów, z którymi może się związać. Białko łączy peptydy razem, tworząc siatkę – zupełnie jak torebka cebuli w sklepie spożywczym, powiedział Davies. Ale antybiotyki wskakują, by związać się z białkiem, zanim będzie ono mogło dostać się do peptydu.

„Białko chodzi po warstwie błony jak zwykle, ale jego miejsce aktywne jest zablokowane przez antybiotyk, więc wszystkie te potencjalne interakcje z substratem peptydowym są bezowocne”, powiedział Davies.

Z białkiem wyłączonym z działania i nie budującym siatki, w ścianie komórkowej zaczynają pojawiać się dziury. Cytoplazma zaczyna wyciekać, a komórka pęka i umiera, powiedział Davies.

Jeszcze odporne szczepy, które zostały zidentyfikowane w Japonii, Francji, Hiszpanii i ostatnio w Kanadzie, unikają śmiertelnego działania cefalosporyn poprzez zapobieganie antybiotykowi od wiązania się z celem białkowym. Sposób, w jaki im się to udaje, jest głównym przedmiotem badań Daviesa.

W opornych szczepach rzeżączki występuje 60-kilka mutacji na białku PBP2. Zespół Daviesa zidentyfikował sześć mutacji, które są u podstaw oporności i patrzy na to, jak mutacje zmieniają sposób, w jaki białko reaguje na antybiotyki.

Gdy badacze zrozumieją, w jaki sposób mutacje uniemożliwiają antybiotykom wykonywanie ich pracy, można opracować nowe leki, powiedział Davies. Wiedząc, które mutacje są ważne może również pozwolić test diagnostyczny, aby być opracowany, aby powiedzieć lekarzom, czy dany pacjent ma szczep odporny, a zatem, które leki przepisać.

Davies powiedział, że wydaje się, że mutacje ograniczają elastyczność białka, zapobiegając zmian strukturalnych niezbędnych do wiązania antybiotyku. Wywołuje to nową zagadkę. Jeśli te ruchy są krytyczne dla jego pracy wiązania się z peptydami i budowania siatki, która utrzymuje ścianę komórkową nienaruszoną, jak mutacje mogą blokować antybiotyk, ale nadal pozwalają na normalną reakcję? „Jest to najbardziej fascynujący aspekt naszych badań,” powiedział Davies.

„Jest to podstawowa funkcja, więc mutacje nie mogą zbytnio zmienić białka. Musi ono być zdolne do rozróżniania. Rozróżnianie antybiotyków przy jednoczesnym zachowaniu normalnego wiązania i reakcji z ich substratem jest delikatnym balansowaniem, które muszą wynegocjować”, powiedział.

To balansowanie może być powodem, że rzeżączka odporna na antybiotyki nie rozprzestrzeniła się tak szybko, jak przewidywano.

„Jest koszt kondycji. Nie funkcjonują one tak dobrze, jak ich podatne odpowiedniki, i prawdopodobnie z tego powodu nie rozprzestrzeniają się tak szybko, jak ludzie się tego obawiali”, powiedział Davies.

Ale rzeżączka typu opornego nie rozprzestrzenia się tak szybko, jak obawiali się urzędnicy zdrowia publicznego, nastąpił wzrost liczby przypadków podatnej rzeżączki, jak również innych chorób przenoszonych drogą płciową.

Diagnozy rzeżączki wzrosły o 67% w latach 2013-2017, według CDC.

„Spodziewamy się, że rzeżączka w końcu zużyje nasz ostatni wysoce skuteczny antybiotyk, a dodatkowe opcje leczenia są pilnie potrzebne”, powiedział Gail Bolan, M.D, dyrektor CDC’s Division of STD Prevention, kiedy wydała te dane.

Południowa Karolina ma czwarty najwyższy wskaźnik rzeżączki, zgodnie z analizą numerów CDC przez Health Testing Centers, usługę testowania laboratoryjnego.

MUSC specjalista chorób zakaźnych Eric Meissner, M.D., Ph.D., powiedział, że nie jest całkowicie jasne, dlaczego wskaźniki STD wzrastają.

„Wiemy, że istnieją sprawdzone interwencje, które osoby mogą stosować, w tym regularne stosowanie prezerwatyw, które znacznie zmniejszają szanse na nabycie choroby przenoszonej drogą płciową. Więc wzrost wskaźników STD sugeruje, że istnieje potrzeba więcej interwencji zdrowia publicznego i edukacji”, powiedział.

Ale rzeżączka nie jest śmiertelna, może powodować problemy przez całe życie, jeśli nie jest leczona, w tym niepłodność i podatność na inne choroby przenoszone drogą płciową, jak HIV.

„Ważną rzeczą dla ludzi, aby wiedzieć, że można mieć rzeżączkę i nie mieć objawów, więc nie można polegać na braku objawów sam zapewnić, że ty lub twój partner seksualny nie mają rzeżączki,” Meissner powiedział. „Osoby aktywne seksualnie, narażone na rzeżączkę, powinny regularnie poddawać się badaniom.”

W międzyczasie Davies i jego zespół kontynuują pracę w laboratorium. Następnym krokiem jest zrozumienie, w jaki sposób białko może nadal wykonywać swoją normalną, istotną funkcję, podczas gdy wymyka się antybiotykom. Grupa ma kilka pomysłów, które będzie testować, powiedział.

Meissner powiedział, że oporność na antybiotyki jest niepokojąca dla lekarzy w klinice.

„Nawet jeśli konkretny szczep, który bada dr Davies jest rzadki, ważne jest, aby zauważyć, że pojawienie się oporności w rzeżączce jest prawdziwym problemem,” powiedział Meissner.

.