Abstract

Powszechne przyczyny nieprawidłowych parametrów wątrobowych u pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) są wieloczynnikowe. Diagnostyka autoimmunologicznego zapalenia wątroby (AIH) u pacjentów zakażonych HIV jest intrygująca, ale dane na ten temat są skąpe. Opisano przypadki ujawnienia się AIH podczas rekonstytucji immunologicznej u pacjentów zakażonych HIV po rozpoczęciu terapii antyretrowirusowej, ale nie w przypadku zaawansowanego zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS). Przedstawiamy fascynujący przypadek 32-letniego Afroamerykanina z zaawansowanym AIDS, u którego stwierdzono podwyższone wartości transaminaz. Rozpoznano u niego AIH przed rozpoczęciem terapii antyretrowirusowej i skutecznie leczono prednizolonem i azatiopryną w połączeniu z terapią antyretrowirusową, pomimo bardzo niskiej liczby CD4.

1. Wprowadzenie

Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) mają wiele różnych przyczyn podwyższonych wyników badań wątroby. Do częstych przyczyn należą współistniejące zakażenia, takie jak wirusowe zapalenie wątroby typu B (HBV), zapalenie wątroby typu C (HCV), zakażenia oportunistyczne oraz alkoholowa i niealkoholowa choroba stłuszczeniowa wątroby, a do rzadszych przyczyn należą zapalenie pęcherzyka żółciowego, cholangiopatia związana z AIDS i toksyczność leków antyretrowirusowych. Autoimmunologiczne zapalenie wątroby (AIH) jest rzadko opisywaną przyczyną zaburzeń czynności wątroby u pacjentów zakażonych HIV. Związek między HIV i AIH jest interesujący. Patofizjologia AIH rozpoczyna się od utraty autotolerancji przez limfocyty T, co powoduje nadmierną kaskadę immunologiczną prowadzącą do powstawania autoprzeciwciał przeciwko komórkom wątroby. Z drugiej strony HIV jest chorobą, która powoduje obniżenie aktywności układu odpornościowego poprzez zakażenie i niszczenie limfocytów T, a także niekiedy powstawanie różnych przeciwciał w wyniku poliklonalnej stymulacji komórek B. Diagnoza AIDS jest stawiana, gdy u pacjenta z infekcją HIV dochodzi do znacznego obniżenia odporności z poważnie obniżoną liczbą komórek CD4. Ta bardzo niska liczba komórek CD4 i stan ciężkiego upośledzenia odporności są podstawą do tego, że rozwój AIH u pacjenta z AIDS może być niezwykle rzadki. Według naszej wiedzy nigdy nie opisywano AIH u chorych z zaawansowanym AIDS. Co więcej, leczenie AIH wysokimi dawkami leków immunosupresyjnych u chorych na AIDS jest zwykle ryzykowne. Przedstawiamy przypadek chorego na zaawansowaną postać AIDS, u którego rozpoznano AIH przed rozpoczęciem terapii antyretrowirusowej i u którego udało się uzyskać remisję zapalenia pęcherzyka żółciowego po zastosowaniu standardowego leczenia immunosupresyjnego AIH i terapii antyretrowirusowej bez żadnych działań niepożądanych.

2. Prezentacja przypadku

Naszym pacjentem jest 32-letni afroamerykański mężczyzna z przeszłością medyczną HIV/AIDS, nadciśnieniem tętniczym i ogniskowym segmentalnym stwardnieniem kłębuszków nerkowych (FSGS) związanym z przewlekłą chorobą nerek w stadium 3, który zgłosił się do naszej instytucji skarżąc się na dwutygodniową historię uogólnionego bólu brzucha, związanego z żółtaczką, świądem, nudnościami i wymiotami. U pacjenta stwierdzono bardzo niską liczbę CD4 wynoszącą 11 komórek/mm3 oraz wiremię 64000 IU/ml. Pacjent w przeszłości nie stosował się do terapii antyretrowirusowej i nie przyjmował leków od momentu rozpoznania HIV. Przegląd systemów był poza tym prawidłowy. Historia podróży lub stosowania leków bez recepty była negatywna. Historia rodziny była bez znaczenia. Historia chirurgiczna obejmowała operację kolana. Miał 20-pak lat historii palenia papierosów, ale zaprzeczył picia alkoholu, używania nielegalnych narkotyków lub leków hepatotoksycznych. W badaniu fizykalnym stwierdzono obecność żółtaczki na twardówce, hepatomegalię 2 cm poniżej brzegu kostnego oraz żółtaczkę na skórze. W badaniach laboratoryjnych przy przyjęciu stwierdzono nieprawidłowe wyniki badań wątroby: transferaza asparaginianowa (AST) 255 U/L, transferaza alaninowa (ALT) 461 U/L, fosfataza alkaliczna 123 U/L, gamma glutamylotransferaza 34 U/L i bilirubina całkowita 17,4 mg/dl. Badanie w kierunku wirusowego zapalenia wątroby było negatywne i obejmowało IgM/całkowite zapalenie wątroby typu A, IgM zapalenie wątroby typu E, przeciwciała anty-HCV, HCV RNA, HEV RNA, antygen powierzchniowy zapalenia wątroby typu B, IgM/całkowite przeciwciała rdzeniowe zapalenia wątroby typu B oraz wiremię HBV DNA. Inne badania w kierunku chorób zakaźnych, w tym cytomegalii (CMV), Herpes Simplex (HSV), Epstein Barr (EBV), kiły i ospy wietrznej były negatywne. USG wątroby wykazało hepatomegalię. MRCP wykazało nieznacznie podwyższoną fosfatazę alkaliczną i świąd, ale nie wykazało żadnych patologii dróg żółciowych. Badanie moczu na obecność narkotyków było negatywne. Spośród markerów autoimmunologicznych, przeciwciała przeciwjądrowe (ANA) i mikrosomalne wątrobowo-nerkowe (LKM)-1, przeciwciała przeciwmitochondrialne (AMA) były ujemne, ale miano przeciwciał przeciw mięśniom gładkim (SMA) metodą ELISA było dodatnie i wynosiło 1:84, a poziom immunoglobuliny G był podwyższony i wynosił 3540 g/l (dwukrotnie powyżej górnej granicy normy). Dalsza ocena za pomocą biopsji rdzenia wątroby ujawniła przewlekłe zapalenie limfoplazmocytarne z dużą ilością komórek plazmatycznych i minimalną aktywnością interfejsu, bez uszkodzenia dróg żółciowych, martwicy lub zwłóknienia, co sugeruje autoimmunologiczne zapalenie wątroby (ryc. 1). Pacjentka spełniła wymogi Revised Original Score for Autoimmune Hepatitis z wynikiem 20, co dało rozpoznanie „definitywne dla AIH”. U pacjenta rozpoczęto standardową dawkę wysoce aktywnego leczenia antyretrowirusowego (HAART) oraz prednizon w dawce 30 mg doustnie dziennie, przy ścisłym monitorowaniu enzymów wątrobowych. Po włączeniu prednizonu u pacjentki nastąpiła poprawa objawowa z poprawą funkcji wątroby i poziomu immunoglobulin. Liczba CD4 u pacjenta pozostawała < 50 w okresie poprawy funkcji wątroby. W 2. tygodniu po potwierdzeniu prawidłowego fenotypu metylotransferazy tiopurynowej (TPMT) stopniowo wprowadzono azatioprynę w dawce 1-1,5 mg/kg, a następnie skutecznie odstawiono steroidy. Enzymy wątrobowe pacjentki uległy całkowitej normalizacji po 9 miesiącach przy kontynuacji podawania azatiopryny i HAART.

Rycina 1

3. Dyskusja

Autoimmunologiczne zapalenie wątroby jest rzadką przyczyną transaminitis u pacjentów zakażonych HIV, przy czym częstszą przyczyną jest koinfekcja HBV i HCV z powodu tej samej drogi przenoszenia co HIV. Również infekcje oportunistyczne, stłuszczeniowe zapalenie wątroby i toksyczność leków mogą współistnieć, powodując zaburzenia enzymów wątrobowych w populacji pacjentów zakażonych HIV. W ostatnim badaniu przeprowadzonym przez Virot i współpracowników, badającym występowanie chorób autoimmunologicznych u pacjentów z HIV, zidentyfikowano tylko jeden przypadek AIH w kohorcie 5186 pacjentów. Wirus HIV powoduje zniszczenie limfocytów T gospodarza, co prowadzi do stanu obniżonej odporności. Kiedy liczba limfocytów T CD4 jest mniejsza niż 200 lub u pacjenta rozwija się stan definiujący AIDS, można użyć terminu zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS). Gdy liczba CD4 spadnie poniżej 50, mówi się o „zaawansowanym AIDS”. Ponieważ AIH jest wynikiem nadmiernej aktywacji limfocytów T, podczas gdy AIDS jest wynikiem ich deplecji, te przeciwstawne procesy mogą być powodem małej częstości występowania AIH u pacjentów z HIV. Chociaż są to rzadkie przypadki, u pacjentów z HIV opisywano takie zaburzenia autoimmunologiczne, jak immunologiczna plamica małopłytkowa, zespół antyfosfolipidowy, sarkoidoza, SLE i choroba Gravesa-Basedowa. Wiadomo, że patogeneza AIDS inicjuje zjawisko autoimmunologiczne poprzez poliklonalną stymulację komórek B przez samego wirusa HIV i rozwój hipergammaglobulinemii w środowisku prozapalnym. Wiadomo, że w HIV układ odpornościowy atakuje sam siebie i tworzy krążące przeciwciała autoimmunologiczne. Vergani i Collogues wykazali reakcje krzyżowe pomiędzy przeciwciałami przeciwko mikrosomom nerki wątroby (LKM)-1 (zaangażowanym w typ 2 AIH) przeciwko CYP2D6 oraz HCV, HSV i CMV. Obecnie, wraz z rosnącym stosowaniem HAART w leczeniu HIV, zgłaszanych jest coraz więcej przypadków chorób autoimmunologicznych, co sugeruje ujawnienie podstawowej dysfunkcji autoimmunologicznej wraz z rekonstytucją immunologiczną, która obejmuje głównie komórki CD8. Jednak w obecnym przypadku, w momencie rozpoznania AIH, pacjent nie przyjmował HAART i miał bardzo niską liczbę CD4 bez żadnych dowodów na koinfekcję.

Przeszukaliśmy bazę PubMed w poszukiwaniu odpowiedniej literatury w języku angielskim z hasłami wyszukiwania „Autoimmune hepatitis” i „human immunodeficiency virus”, „Acquired Immunodeficiency syndrome” i zidentyfikowaliśmy 14 opisów przypadków/serii 35 pacjentów z jednoczesnym rozpoznaniem AIH i HIV tylko bez koinfekcji (Tabela 1). W tych wcześniej opisanych przypadkach/seriach, zakres liczby CD4 w momencie rozpoznania AIH wynosił od 174 do 1011 komórek/mm3 z wiremią od niewykrywalnej do 27 000 IU/ml. U naszego pacjenta w chwili rozpoznania AIH liczba CD4 wynosiła zaledwie 11 komórek/mm3, a wiremia 64 000 IU/ml. Ponadto w dotychczas opisanych w literaturze przypadkach w momencie rozpoznania AIH występowało jedynie zakażenie HIV, natomiast nasz pacjent jest wyjątkowy w tym sensie, że w momencie rozpoznania AIH miał zaawansowaną postać AIDS.

. . . . . . . . . . . . . . Autor Przypadek Wiek Płeć CD4 przy rozpoznaniu (komórki/mm3) Obciążenie wirusowe przy rozpoznaniu (j.m./ml) AIH score ART AIH Treatment Outcome Daas et al. 1 42 F 232 Niewykrywalne Definitywne Tak Steroidy Remisja Tan- i wsp.Tam et al 1 59 M >150 – -. Tak Transplant Transplant 3 29 M 174 27,732 Probable Yes None Remission Puius et al. 45 F 297 Niewykrywalne Prawdopodobne Tak Steroidy +AZT Remisja 65 F 922 Niewykrywalne Dokończone Tak Steroidy Remisja Wan et al. 2 54 M 357 5,104 Prawdopodobnie Tak Steroidy Remisja 49 F 286 69,318 Definity Tak Steroidy Remisja Kaku i in. 1 43 M 638 13,000 Probable Yes Steroidy Remisja O’Leary i in. 1 44 F 526 Niewykrywalne Definity Tak1 Steroidy +AZT Remisja German i in. 1 38 M 216 Undetectable Probable Tak Nie Remisja Parekh et al. 2 21 M 753 7,900 Prawdopodobnie Nie Steroidy +AZT Remisja 59 F 483 Niewykrywalny Definitywny Tak Steroidy +AZT Remisja Hagel i wsp. 1 52 M 641 Niewykrywalne Prawdopodobne Tak Steroidy Remisja 5 33 do 60 M 1011 Niewykrywalne -. Tak Steroidy +AZT Remisja F 456 Niewykrywalne Tak Kia i wsp. F 783 Niewykrywalne Tak F 688 Niewykrywalne Tak F 653 Niewykrywalne Tak Ofori i in. 2 40 M 832 Niewykrywalne Prawdopodobne Tak Steroidy Remisja 44 F 823 Niewykrywalny Prawdopodobny Tak Steroidy Remisja Murunga 9 23 do 45 1 M 8 F 253-.876 Niewykrywalne -. Tak Steroidy Remisja Iordche 4 – – 488.4 Niewykrywalny – -. Tak Steroidy +AZT Remisja Zoboli 2 38 M 762 8072 Definity Tak Steroidy +AZT Remisja 70 F 938 <50 Definity Tak Steroidy Remisja Nasz pacjent 1 32 M 11 64,000 Definity Nie Steroidy +AZT Remisja

AZT: azatiopryna, AIH: autoimmunologiczne zapalenie wątroby, a ART: terapia antyretrowirusowa.

Tabela 1

Przegląd zgłoszonych przypadków/serii przypadków HIV z AIH.

Pomimo, że istnieją częstsze przyczyny transaminopatii u pacjentów z HIV/AIDS, autoimmunologiczne zapalenie wątroby może być nadal możliwe. Lekarze muszą być świadomi tej całkowicie uleczalnej, ale trudnej diagnozy „AIH w HIV/AIDS”, która często będzie wymagała szczegółowych badań biochemicznych, wirusologicznych, autoimmunologicznych i prawdopodobnie biopsji wątroby. Co więcej, nie ma wytycznych dotyczących leczenia AIH u pacjentów z HIV. Standardowa terapia immunosupresyjna, taka jak steroidy i azatiopryna, jest zwykle uważana za wysoce ryzykowną u pacjentów z HIV z obniżoną odpornością. Istnieją tylko dwa doniesienia o przypadkach, w których stan pacjenta uległ poprawie po zastosowaniu samej HAART. Wcześniejsze retrospektywne opisy przypadków wykazały, że standardowa terapia AIH była skuteczna w przypadku dobrze kontrolowanego zakażenia HIV przy zastosowaniu HAART (CD4 >250 i niewykrywalna wiremia HIV). W naszym przypadku, pomimo bardzo niskiej liczby CD4 i wysokiej wiremii, pacjentka wykazała całkowitą remisję funkcji wątroby po podaniu prednizolonu i azatiopryny z powodu AIH i rozpoczęciu HAART z powodu AIDS.

4. Wnioski

Nasz przypadek podkreśla, że etiologiczna ocena podwyższonych wartości parametrów wątrobowych w HIV/AIDS powinna obejmować autoimmunologiczne zapalenie wątroby, niezależnie od stopnia immunosupresji i pomimo ciężkiego stanu immunologicznego standardowe leczenie AIH może być bezpiecznie stosowane wraz z HAART pod ścisłym nadzorem.

Dostępność danych

Dostępność danych nie ma zastosowania do tego artykułu, ponieważ w trakcie obecnego badania nie generowano ani nie analizowano żadnych zbiorów danych.

Consent

Od pacjenta uzyskano pisemną świadomą zgodę na publikację tego opisu przypadku i towarzyszących mu obrazów.

Disclosure

Ta praca została przedstawiona jako plakat w American College of Gastroenterology (ACG) Conference-Oct 2017.

Konflikt interesów

Autorzy nie mają konfliktu interesów ani relacji finansowych do ujawnienia.

Wkład autorów

Jordan Roussel i Sudha Pandit napisali artykuł i przegląd piśmiennictwa i mają równy wkład. Kurt Knowles i Nester Dela Cruz dostarczyli obrazy histopatologiczne. Paul Jordan przejrzał manuskrypt. Hrishikesh Samant przejrzał i zredagował manuskrypt. Wszyscy autorzy przeczytali i zatwierdzili ostateczną wersję manuskryptu.