Definicja/Wprowadzenie

Farmakokinetyka (PK) opisuje matematyczną zależność, która istnieje między dawką podanego leku a jego stężeniem mierzonym w łatwo dostępnym miejscu w organizmie. PK, w szczególności, jest badanie tego, co organizm robi z lekiem, zajmuje się procesami wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji (skrót ADME). W ramach PK, stan stacjonarny jest pojęciem o fundamentalnym znaczeniu w farmakologii. Opisuje ono dynamiczną równowagę, w której stężenie leku stale utrzymuje się w granicach terapeutycznych przez długi, potencjalnie nieokreślony czas. Stężenie, wokół którego stężenie leku stale się utrzymuje, jest znane jako stężenie w stanie stacjonarnym.

Znaczenie stanu stacjonarnego i jego wartość kliniczna mogą być zrozumiane tylko po koniecznym przyswojeniu niektórych pojęć PK. W kontekście farmakologii klinicznej i PK, chociaż matematycznie kinetyka wchłaniania i eliminacji stanowi złożony proces, podlega ona podstawowym zasadom, które można uschematyzować i łatwo zastosować do różnych aspektów terapii lekowej.

Kluczowym pojęciem PK jest okres półtrwania lub t1/2. Po wielokrotnym podaniu leku stan stacjonarny jest osiągany, gdy ilość leku eliminowanego w jednostce czasu jest równa ilości leku, który dociera do krążenia systemowego w jednostce czasu. W związku z tym, okres półtrwania określa czas potrzebny do zmniejszenia o 50% stężenia leku w osoczu krwi, osiągniętego w stanie stacjonarnym. Okres półtrwania można obliczyć za pomocą następującego wzoru:

t 1/2 = 0,693-Vd/CL

gdzie Vd jest objętością dystrybucji w stanie stacjonarnym, a CL jest klirensem. Choć przybliżony, z klinicznego punktu widzenia, wzór ten odnosi się do t1/2, Vd, eliminacji (CL) i stanu stacjonarnego, które reprezentują podstawowe parametry PK. Vd definiuje się jako teoretyczną objętość, która byłaby konieczna do pomieszczenia całkowitej ilości leku obecnego w organizmie w takim samym stężeniu, jakie występuje w osoczu. Tak więc, tak zwany model jednokompartmentowy (lub jednokompartmentowy model otwarty) został zaprojektowany przy założeniu, że ciało ludzkie jest jednym przedziałem składającym się z pojedynczego, dobrze wymieszanego przedziału o Vd, ten ostatni parametr można obliczyć za pomocą następującego równania:

Vd = Q/

gdzie Q to ilość leku obecna w organizmie; to stężenie leku w osoczu. Należy zauważyć, że w przeciwieństwie do innych parametrów PK (np. szybkości wchłaniania, biotransformacji i eliminacji leku z osocza w jednostce czasu), Vd nie podlega kinetyce pierwszego rzędu. Rzeczywiście, nie zależy ona od właściwości chemiczno-fizycznych leku. Ponieważ jednak Vd jest objętością pozorną, nie jest to przestrzeń fizyczna, ale hipotetyczna przestrzeń, gdyby lek mógł być równomiernie rozmieszczony w organizmie. Jeżeli znane są stężenia leku, Vd można również obliczyć według wzoru:

Vd = D/C0

gdzie D oznacza dawkę, a C0 stężenie w czasie 0.

Inną zmienną t1/2 jest klirens (CL). Przedstawia on objętość osocza, która jest oczyszczana z leku w jednostce czasu i jest lepiej zdefiniowana jako zależność pomiędzy szybkością eliminacji leku a jego stężeniem w osoczu:

CL = szybkość eliminacji leku/

Chociaż stężenia środków farmakologicznych stale zmniejszają się w organizmie poprzez metabolizm i eliminację, okresowe podawanie leku, znane jako dawki podtrzymujące, jest konieczne do utrzymania stężeń terapeutycznych poprzez zrównoważenie ilości leku opuszczającego organizm. Początkowo można również podać stosunkowo dużą dawkę leku w celu szybszego osiągnięcia stężenia terapeutycznego lub stężenia w stanie stacjonarnym; jest to znane jako dawka obciążająca i stanowi bardziej stałą dawkę początkową leku w celu nasycenia miejsc wiążących.

Wzory na okres półtrwania i Vd są również równaniami PK dla pojedynczej dawki. W przypadku wielokrotnych infuzji, podejście matematyczne staje się bardziej skomplikowane. Wchodzi tu w grę pojęcie biodostępności, która jest ułamkiem podanej dawki niezmodyfikowanego leku, który dociera do krążenia systemowego. Dla leku podanego dożylnie biodostępność wynosi 100%. Gdy znane są: biodostępność leku, Vd i CL leku w organizmie, dawkę obciążającą i dawki podtrzymujące po wielokrotnym podaniu można obliczyć za pomocą następujących równań dla dawek wielokrotnych (lub szybkości infuzji):

LD = SSC-Vd/B

W powyższym równaniu LD oznacza dawkę obciążającą.

MD = SSC-CL-DI/B

MD jest dawką podtrzymującą, SSC pożądanym stężeniem leku w stanie stacjonarnym; B biodostępnością leku; DI odstępem pomiędzy dawkami.

Należy zauważyć, że wzory mogą stać się bardziej złożone, gdy uwzględnia się frakcje soli leków i nieciągłe infuzje o różnym czasie trwania pomiędzy podaniem dawek podtrzymujących. Inny wzór na dawkę wielokrotną pozwala na obliczenie szybkości infuzji k0:

K0 = CL-SSC

Kinetyka pierwszego i zerowego rzędu

Podstawowym aspektem wymagającym uwagi jest ocena stężeń leków w osoczu po wielokrotnych podaniach odnoszących się do mechanizmów niedosycenia i nasycenia. W kategoriach klinicznych różnice kliniczne są uderzające. W szczególności, jeśli systemy wchłaniania i eliminacji nie są nasycalne dla małych przyrostów dawki, wzrost stężenia leku jest proporcjonalny. W takim przypadku leki podlegają kinetyce pierwszego rzędu. Zgodnie z tym modelem stała część leku jest eliminowana w jednostce czasu, a z kolei kinetyka jest wykładnicza. Szybkość eliminacji jest wprost proporcjonalna do stężenia leku, które z kolei maleje wykładniczo.

Z drugiej strony, jeśli systemy wchłaniania i eliminacji są nasycalne, stosuje się kinetykę zerowego rzędu (lub nasycenia). W tym modelu kinetyka nie jest wykładnicza, ale początkowo liniowa, ponieważ usuwanie leku odbywa się ze stałą prędkością, początkowo niezależną od stężenia w osoczu. Po osiągnięciu stanu nasycenia zależność między podaną dawką a stężeniem leku w osoczu w stanie stacjonarnym jest nieprzewidywalna i nie jest zgodna z regułą proporcjonalności. Kiedy system jest nasycony, rzeczywiście, wzrost podawanej dawki nie będzie odpowiadał wzrostowi stężenia w osoczu, a małe zmiany dawki mogą wywołać znaczącą zmianę stężenia w osoczu Co ciekawe, podczas gdy wchłanianie większości leków następuje zgodnie z kinetyką pierwszego rzędu, kilka leków, takich jak etanol, fenytoina i aspiryna, wykazuje kinetykę nasycenia, szczególnie w stężeniach toksycznych.

Kumulacja

Kumulacja leku występuje przy wielokrotnym dawkowaniu (przerwa w dawkowaniu) i następuje opóźnienie w czasie eliminacji leku z organizmu. Zjawisko to ujawnia się najczęściej, gdy odstęp między dawkami jest krótszy niż cztery półżycia. Wskaźnikiem kumulacji jest wskaźnik kumulacji (AR):

AR = 1 dawka/FD

gdzie FD oznacza frakcję leku wyeliminowaną po jednym przedziale dawkowania. Należy zauważyć, że wzór ten uwzględnia kinetykę pierwszego rzędu leku i może przewidzieć AR po wielu różnych schematach dawkowania poprzez wprowadzenie różnych odstępów między dawkami. Niemniej jednak, ponieważ to podejście matematyczne jest w dużym stopniu zależne od szacunku szybkości eliminacji, jego niedokładności stanowią potencjalny błąd.

.