Abstract

There are few published guidelines for the treatment of inflammatory bowel disease. Lekarze wybierają terapię na podstawie danych opartych na dowodach, opinii ekspertów i osobistych doświadczeń. W niniejszym artykule przedstawiono wytyczne dotyczące leczenia indukującego i podtrzymującego wrzodziejącego zapalenia odbytnicy i lewostronnego zapalenia jelita grubego oraz postępowania w chorobie opornej na związki kwasu 5-aminosalicylowego (5-ASA) i kortykosteroidy. Wytyczne opracowano na podstawie danych opartych na dowodach, a w razie ich braku – na podstawie opinii ekspertów lub doświadczenia autorów. Wyczerpujący przegląd literatury przedstawiono w artykule towarzyszącym „The Medical Management of Left-Sided Ulcerative Colitis and Ulcerative Proctitis: Critical Evaluation of Therapeutic Trials”. Doodbytniczo podawane czopki z 5-ASA i kortykosteroidami są skutecznym leczeniem u większości pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem odbytnicy. Lewatywy z kortykosteroidami i 5-ASA, które docierają do zgięcia śledzionowego okrężnicy, są zalecane dla pacjentów z lewostronnym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Połączenie doodbytniczo podawanych lewatyw z 5-ASA i doustnych preparatów 5-ASA może zapewnić lepsze leczenie lewostronnego zapalenia jelita grubego i prawdopodobnie zapobiec proksymalnemu rozszerzeniu choroby. Pacjenci oporni na 5-ASA i kortykosteroidy mogą wymagać terapii immunomodulatorami lub biologicznymi modyfikatorami odpowiedzi. Pacjenci, u których utrzymują się oznaki i objawy wrzodziejącego zapalenia odbytnicy i lewostronnego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego pomimo maksymalnej terapii medycznej, wymagają proktokolektomii.

Zachorowalność na wrzodziejące zapalenie jelita grubego (UC) w Ameryce Północnej waha się od 2,2 do 14,3 na 100 000 osobo-lat.1 UC jest najczęściej rozpoznawane w późnym okresie dojrzewania i we wczesnej dorosłości, ale może wystąpić w każdym wieku. Lewostronne WZJG jest podgrupą choroby ograniczonej do okrężnicy dystalnej do zgięcia śledzionowego, z dalszym rozróżnieniem wrzodziejącego zapalenia odbytnicy (WZJG), tj. choroby ograniczonej do odbytnicy, i wrzodziejącego zapalenia odbytnicy, zapalenia ograniczonego do okrężnicy odbytniczo-żołądkowej.

Większość nowo rozpoznanych przypadków WZJG u dorosłych prezentuje chorobę ograniczoną do dystalnej lub lewej strony okrężnicy.1,2 Chociaż pochodzenie nieswoistych zapaleń jelit pozostaje niejasne, coraz więcej dowodów wskazuje na współdziałanie czynników środowiskowych, flory jelitowej i dysregulacji immunologicznej u genetycznie predysponowanego gospodarza. Podobne czynniki etiologiczne prawdopodobnie wywołują L-UC i rozległe zapalenie jelita grubego; co ciekawe, częstość występowania UP wydaje się wzrastać w niektórych rejonach.3

Podobnie jak w przypadku wszystkich chorób zapalnych jelit, przebieg L-UC jest zróżnicowany. Początek choroby może być stopniowy lub nagły, a u większości pacjentów występują objawy remitujące i nawracające. Ryzyko zachorowania na raka jelita grubego w UC jest proporcjonalne do stopnia zajęcia okrężnicy i czasu trwania choroby. Nie obserwuje się zwiększonego ryzyka w przypadku choroby ograniczonej do odbytnicy; ryzyko w przypadku bardziej rozległej choroby zbliża się do 8% w wieku 20 lat i 18% w wieku 30 lat.4

Rozpoznanie L-UC jest ważne z klinicznego punktu widzenia, ponieważ choroba dystalna jest zazwyczaj podatna na leczenie doodbytnicze, które działa skuteczniej i szybciej niż leki doustne. Co więcej, pojawiające się dane sugerują, że wczesne, agresywne leczenie WZJG może zapobiec lub opóźnić rozszerzenie się choroby w kierunku proksymalnym,5 co w innych przypadkach jest zjawiskiem powszechnym.6 W niniejszym artykule zaproponowano wytyczne dotyczące leczenia klinicznego L-UC i UP w oparciu o istniejące dane kliniczne. Jakość danych potwierdzających lub odrzucających stosowanie określonych terapii jest szczegółowo opisana w towarzyszącym artykule „The Medical Management of Left-Sided Ulcerative Colitis and Ulcerative Proctitis: Critical Evaluation of Therapeutic Trials”.

Clinical Guidelines for the Treatment of UP and L-UC

Proponowane wytyczne kliniczne dotyczące postępowania w L-UC i UP odzwierciedlają kompilację danych opartych na dowodach naukowych przedstawionych w dołączonej krytycznej ocenie leczenia. Gdy dane są niewystarczające, wytyczne odzwierciedlają opinię konsensusu. Wytyczne koncentrują się na następujących zagadnieniach:

1. Leczenie aktywnego UP.

2. Leczenie aktywnego L-UC.

3. Podtrzymanie remisji UP.

4. Podtrzymanie remisji L-UC.

5. Leczenie opornego UP i L-UC.

Leczenie aktywnego UP

• W związku z wysoką skutecznością i małą liczbą działań niepożądanych, czopki 5-ASA są leczeniem pierwszego rzutu w leczeniu UP (ryc. 1).

• Rektalnie podawana kortykosteroidoterapia za pomocą czopków lub pianki jest skuteczną alternatywą dla pacjentów nietolerujących lub niereagujących na 5-ASA.

Terapia podawana doodbytniczo jest preferowanym sposobem leczenia aktywnego UP, a zarówno steroidy, jak i 5-ASA występują w różnych postaciach. Czopki docierają do górnej części odbytnicy (≈15 do 20 cm powyżej brzegu odbytu); lewatywy sięgają do zgięcia śledzionowego i do dystalnej części okrężnicy poprzecznej. Lewatywy płynne mogą zapewnić lepsze dostarczanie do lewej części okrężnicy, jednak pacjenci często uważają je za trudniejsze do podania (ryc. 2).

W Stanach Zjednoczonych, jedynym obecnie dostępnym czopkiem 5-ASA jest mesalamina, sformułowana jako 1000-mg czopek. Stosowanie codziennych czopków z 1 g mesalaminy przez 1 miesiąc skutecznie kontroluje UP u większości pacjentów. Pacjenci, którzy odpowiadają na codzienne stosowanie czopków z mesalaminą po 1 miesiącu, mogą zmniejszyć dawkę do co drugi dzień. Z doświadczenia autorów wynika, że niewielki odsetek pacjentów z UP jest w stanie przerwać leczenie bez nawrotu choroby. Większość pacjentów wymaga regularnego leczenia w celu utrzymania remisji (patrz wytyczne dotyczące leczenia podtrzymującego).

Pacjenci nietolerujący lub niereagujący na terapię 5-ASA mogą odnieść korzyść z zastosowania czopków lub pianki kortykosteroidowej. Obecnie szybko metabolizowane kortykosteroidy podawane doodbytniczo nie są dostępne w Stanach Zjednoczonych. U pacjentów regularnie stosujących konwencjonalne kortykosteroidy podawane doodbytniczo mogą wystąpić działania niepożądane związane ze steroidami. Kortykosteroidy podawane doodbytniczo nie były badane pod kątem utrzymywania remisji UP i należy unikać długotrwałego leczenia.

Leczenie aktywnego L-UC

• Doodbytniczo podawane 5-ASA są skutecznym leczeniem aktywnego L- UC (ryc. 3. 3).

• Kortykosteroidy podawane rektalnie są skuteczną alternatywą dla pacjentów nietolerujących lub niereagujących na 5-ASA.

• Pacjenci bez odpowiedniej odpowiedzi na 5-ASA podawane doodbytniczo lub steroidy podawane doodbytniczo mogą odnieść korzyść z leczenia skojarzonego zarówno 5-ASA podawanymi doodbytniczo, jak i steroidami podawanymi doodbytniczo lub połączeniem 5-ASA podawanych doustnie i doodbytniczo.

• Kortykosteroidy doustne są zarezerwowane dla pacjentów niereagujących na 5ASAs podawane doodbytniczo i (lub) kortykosteroidy lub na 5ASAs podawane doustnie.

Wstępne leczenie L-UC obejmuje terapię 5-ASA podawaną doodbytniczo. Nowsze szybko metabolizowane steroidy wydają się być równie skuteczne, z mniejszą liczbą działań niepożądanych niż konwencjonalne steroidy podawane doodbytniczo; nie są one jednak jeszcze dostępne komercyjnie w Stanach Zjednoczonych. Lewatywy z mesalaminą są podawane na noc, a poprawa objawowa może trwać od 2 do 4 tygodni. Jeśli po 2 tygodniach nie wystąpi odpowiedź, należy zastąpić je lewatywami z hydrokortyzonu. Połączenie 5-ASA podawanych doustnie i doodbytniczo może być bardziej skuteczne niż każda z tych terapii osobno. Nie jest jasne, czy połączenie doustnie i doodbytniczo podawanego 5-ASA zapobiega proksymalnemu rozszerzeniu zapalenia jelita grubego, chociaż jedno badanie sugeruje taką korzyść.5 Ostatecznie, jeśli doodbytniczo podawany 5-ASA lub kortykosteroidy i/lub doustne leczenie 5-ASA nie są skuteczne, konieczne jest zastosowanie doustnych kortykosteroidów. Większość pacjentów szybko reaguje na 40 mg doustnego prednizonu (lub jego odpowiednika) na dobę. Zazwyczaj prednizon w dawce 40 mg/d podaje się przez 1 do 2 tygodni, aż do uzyskania odpowiedzi klinicznej, a następnie zmniejsza się dawkę o 5 do 10 mg na tydzień. Szybkość zmniejszania dawki zależy od stopnia zaawansowania choroby i szybkości pojawienia się początkowej odpowiedzi. Doustna i doodbytnicza terapia 5-ASA powinna być kontynuowana w trakcie leczenia kortykosteroidami w celu utrzymania remisji WZJG po odstawieniu prednizonu. Dane nie przemawiają za stosowaniem antybiotyków w ostrym WZJG, jednak czasami są one skuteczne u niektórych pacjentów. Próba zastosowania antybiotyków jest opcją dla pacjentów niereagujących na 5-ASA lub kortykosteroidy.

Podtrzymanie remisji WZJG

• Prektalnie podawane preparaty 5-ASA są preferowanym lekiem do podtrzymania remisji w WZJG (ryc. 1).

Pacjenci, u których początkowo wystąpiła odpowiedź na doodbytniczo podawaną terapię 5-ASA, zwykle wymagają leczenia podtrzymującego. Szacunki dotyczące progresji UP do UC są różne, ale wahają się między 30% a 50%.3,6 Z doświadczenia autorów wynika, że pacjenci, u których uzyskano odpowiedź na leczenie czopkami mesalaminy przez 1 miesiąc, mogą przejść na dawkowanie co drugi dzień i utrzymać odpowiedź. Tylko niewielki odsetek pacjentów jest w stanie całkowicie przerwać leczenie, przy czym u 47% do 86% pacjentów z UP dochodzi do nawrotu choroby w ciągu 1 roku.7 Nie ma opublikowanych badań oceniających skuteczność kortykosteroidów podawanych doodbytniczo w utrzymaniu remisji UP lub L-UC. Należy rozważyć ryzyko kumulacji ogólnoustrojowego wchłaniania kortykosteroidów podawanych doodbytniczo w stosunku do korzyści u pacjentów z UP niereagujących na 5-ASA.

Podtrzymanie remisji L-UC

• Prektalnie podawane preparaty 5-ASA są skuteczne w utrzymaniu remisji u większości pacjentów z L-UC (ryc. 4).

• Pacjenci, u których uzyskano remisję po zastosowaniu skojarzonej terapii doustnej i doodbytniczej preparatami 5-ASA, powinni kontynuować terapię skojarzoną w celu utrzymania remisji.

• Oralna terapia preparatami 5-ASA jest skuteczną alternatywą dla doodbytniczo podawanych preparatów 5-ASA w utrzymaniu remisji lewostronnego WZJG.

• Immunomodulatory, takie jak azatiopryna (AZA) lub 6-merkaptopuryna (6-MP) oraz infliksymab mogą być wymagane w celu utrzymania remisji u pacjentów uzależnionych od kortykosteroidów.

Pacjenci z L-UC, którzy odpowiadają na monoterapię lewatywą z mesalaminy, mogą utrzymać remisję stosując leczenie nocne lub raz w tygodniu. Jeśli do wywołania remisji konieczne jest zastosowanie doodbytniczego i doustnego leczenia 5-ASA, może być wymagane utrzymanie remisji za pomocą kombinacji tych leków. Doustne glikokortykosteroidy nie są skuteczną terapią podtrzymującą.8 Pacjenci z L-UC, u których leczenie 5-ASA jest oporne na leczenie i którzy są steroidozależni, powinni być leczeni immunomodulatorami (AZA/6-MP) i/lub infliksymabem. Mimo braku opublikowanych, dobrze zaprojektowanych badań klinicznych potwierdzających skuteczność 6-MP/AZA w UC, leki te są akceptowane jako standard postępowania w leczeniu UC zależnego od kortykosteroidów.

Terapia UP lub L-UC opornego na 5-ASA i kortykosteroidy

• Infliksymab jest skutecznym lekiem u pacjentów ze steroidozależnym lub opornym na 5-ASA L-UC (ryc. 5).

• Cyklosporyna jest skuteczną alternatywą w ostrym leczeniu opornego L-UC; toksyczność leku ogranicza jego długotrwałe stosowanie, a pacjenci powinni być przestawiani na inne leki, tj, AZA/6-MP, w celu podtrzymania leczenia.

• Nikotyna i antybiotyki mogą być próbowane u pacjentów, u których nie udało się zastosować sprawdzonych schematów.

• W ostateczności pacjenci z chorobą oporną na leczenie wymagają proktokolektomii z ileostomią końcową lub uzupełniającego zespolenia jelita krętego.

Mimo istotnych korzyści wynikających ze stosowania doodbytniczo podawanego 5-ASA i kortykosteroidów, u niektórych pacjentów z L-UC nie udaje się uzyskać poprawy i wymagają oni dodatkowej terapii. Poleganie na terapiach doustnych i pomijanie leczenia doodbytniczego jest wymieniane jako przyczyna postrzeganego opornego L-UC.9 Pacjenci ci mogą odzyskać odpowiedź na leczenie po ponownym wprowadzeniu terapii doodbytniczej. Pacjenci z opornym na leczenie L-UC powinni być poddani ponownej ocenie w celu zapewnienia właściwego rozpoznania i wykluczenia nadwrażliwości na aminosalicylany. Nawrót WZJG jest związany z infekcjami, czynnikami sezonowymi, działaniem leków, nieprzestrzeganiem zaleceń oraz chorobą Leśniowskiego-Crohna. U pacjentów z nawrotem choroby należy wykluczyć patogeny jelitowe i Clostridium difficile. Należy zebrać wywiad dotyczący przyjmowanych leków, ponieważ niektóre z nich, zwłaszcza niesteroidowe leki przeciwzapalne i antybiotyki, mogą nasilać nawrót choroby. Najczęstszą przyczyną nawrotu UP lub L-UC jest nieprzestrzeganie zaleceń lekarskich. U tych chorych zwykle skuteczne jest ponowne wprowadzenie doodbytniczo podawanych terapii 5-ASA lub zwiększenie częstotliwości doodbytniczo podawanego leczenia. Terapia skojarzona (tj. doodbytniczo podawany 5-ASA i doodbytniczo podawane kortykosteroidy lub doustnie 5-ASA) może wywołać i utrzymać remisję u tych, u których ponowne wprowadzenie monoterapii nie powiodło się.

Wrażliwość na 5-ASA, charakteryzująca się chemicznym zapaleniem jelita grubego, objawia się bólem brzucha i biegunką. Mogą być mniej krwiste, ale poza tym nie różnią się od typowego zaostrzenia UP/L-UC.10 Takie reakcje występują niezależnie od sposobu podawania (np. doustnie lub doodbytniczo) i nawracają przy ponownej próbie. Reakcje na aminosalicylany ustępują szybko po zaprzestaniu stosowania 5-ASA, na które pacjenci nie powinni być ponownie narażeni.

Pacjenci z L-UC niereagujący na podawane doodbytniczo i/lub doustnie 5-ASA lub kortykosteroidy stanowią dylemat związany z leczeniem. Opcje leczenia choroby 5-ASA i steroidozależnej/opornej na leczenie obejmują infliksymab, AZA/6-MP, cyklosporynę, antybiotyki, nikotynę i terapie badawcze. Mimo braku dobrze zaprojektowanych, opublikowanych badań potwierdzających skuteczność 6-MP/AZA w UC, leki te zostały zaakceptowane jako standard postępowania w leczeniu opornego na leczenie UC. Pacjenci, u których po zaprzestaniu palenia papierosów rozwinie się L-UC, mogą odnieść korzyści z terapii nikotynowej, chociaż dane z randomizacji nie potwierdzają, aby była to rutynowa interwencja. Dodatkowo, nikotyna nie jest zalecana u pacjentów, którzy nigdy nie palili, ze względu na jej działania niepożądane. Niewiele danych przemawia za stosowaniem antybiotyków lub probiotyków w leczeniu L-UC, ale biorąc pod uwagę doświadczenia anegdotyczne, należy rozważyć stosowanie tych leków.

Infliksymab w dawce 5 mg/kg w leczeniu indukcyjnym (0, 2 i 6 tygodni), a następnie w leczeniu podtrzymującym (co 8 tygodni) stanowi najnowszą opcję leczenia umiarkowanego lub ciężkiego WZJG w przypadku braku odpowiedzi na 5-ASA i kortykosteroidy. Prawie dwie trzecie pacjentów z UC, u których nie udaje się zastosować 5-ASA, steroidów lub AZA/6-MP, reaguje na infliksymab;11 jednak jego rola u pacjentów z ciężkim UC opornym na 5-7-dniowe podawanie steroidów dożylnych jest mniej jasna. Podawana dożylnie cyklosporyna (2 do 4 mg-kg-1-d-1) jest skuteczna u pacjentów, u których nie udaje się zastosować dożylnych kortykosteroidów, ale wiąże się z rzadkimi i potencjalnie zagrażającymi życiu działaniami niepożądanymi, takimi jak nefrotoksyczność, zakażenia oportunistyczne i drgawki. Pacjenci, u których wystąpiła odpowiedź na cyklosporynę, wymagają stosowania 6-MP/AZA w celu podtrzymania remisji. Ostatecznie, pacjenci z L-UC lub UP opornym na wszystkie metody leczenia wymagają proktokolektomii z ileostomią końcową lub rekonstrukcyjnego zespolenia jelita krętego.

Wytyczne kliniczne Wnioski

Większość pacjentów z L-UC lub UP odpowiada na doodbytnicze podawanie 5-ASA. Pacjenci nieodpowiadający na standardowe dawki doodbytniczo podawanego 5-ASA mogą odnieść korzyść ze zwiększenia dawki lub częstotliwości leczenia. U pacjentów nie reagujących na monoterapię może być konieczne połączenie doodbytniczo podawanego 5-ASA z doodbytniczo podawanymi kortykosteroidami lub doustnymi lekami 5-ASA. Jeśli leczenie skojarzone jest nieskuteczne, konieczna jest ponowna ocena pacjenta w celu wykluczenia innego procesu chorobowego, takiego jak zakażenie, nadwrażliwość na 5-ASA lub choroba Leśniowskiego-Crohna.

Systemowe kortykosteroidy i 6-MP/AZA są zarezerwowane dla pacjentów niereagujących na leczenie podawane doodbytniczo lub doustne leczenie 5-ASA. Biologiczne modyfikatory odpowiedzi, zwłaszcza infliksymab, stanowią najnowszą opcję leczenia WZJG i mogą być skuteczne u pacjentów opornych na inne leki. Pacjenci, u których zawiodła cała terapia medyczna, wymagają proktokolektomii.

Podziękowania

Autorzy z wdzięcznością przyjmują pomoc Carol R. Regueiro, MD, MSc, w przygotowaniu tego manuskryptu.

Author notes

.