Przewlekła bezsenność jest czynnikiem ryzyka rozwoju zaburzeń psychicznych, w tym depresji, a także prodromem epizodów dużej depresji, następstwem lub powikłaniem depresji, które często utrzymuje się poza epizodem klinicznym, oraz wskaźnikiem prognostycznym długotrwałego przebiegu choroby i odpowiedzi na leczenie. Ponadto sen jest fizjologicznie nieprawidłowy u osób z grupy ryzyka wystąpienia depresji; na przykład skrócenie latencji snu REM występuje nie tylko podczas epizodów klinicznych depresji, ale także przed epizodem klinicznym u osób z grupy ryzyka wystąpienia choroby depresyjnej. Chociaż bezsenność zwykle ustępuje po wyleczeniu depresji, może się utrzymywać, wskazując na zwiększoną podatność na nawroty depresji. Zmiany fizjologiczne we śnie związane z depresją korelują z prawdopodobieństwem uzyskania odpowiedzi na samą psychoterapię, a także mogą wskazywać pacjentów, u których leczenie psychospołeczne nie przyniesie oczekiwanych rezultatów i którzy będą wymagali terapii somatycznej w celu zachowania powrotu do zdrowia. Elektroencefalograficzne (EEG) zmiany snu również korelują z szybkością odpowiedzi oraz z kruchością lub trwałością odpowiedzi (tj. prawdopodobieństwem nawrotu lub nawrotów). Obserwacje te sugerują ścisły związek między regulacją snu a regulacją nastroju. Znaczenie tego związku dodatkowo podkreślają ostatnie badania obrazowania mózgu dotyczące snu i deprywacji snu u pacjentów z dużą depresją. Na przykład terapeutyczna deprywacja snu (therapeutic sleep deprivation – TSD) może służyć zarówno jako katalizator szybkiego działania przeciwdepresyjnego, jak i sonda oporności na leczenie. Wpływ TSD na wskaźniki metaboliczne mózgu, zwłaszcza w obszarach limbicznych, może korelować z odpowiedzią terapeutyczną na nocną utratę snu i na leki przeciwdepresyjne. Wreszcie, leczenie przewlekłej bezsenności nowszymi lekami przeciwdepresyjnymi z grupy selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) może stanowić szansę na zapobieganie powikłaniom bezsenności, w tym chorobie depresyjnej.