DISCUSSION

Badania nad IGE koncentrowały się prawie wyłącznie na podsyndromach o początku dziecięcym i młodzieńczym. Dorośli z izolowanymi lub rzadkimi napadami toniczno-klonicznymi i ujemnymi wynikami badań EEG są ogólnie uważani za chorych na padaczkę częściową o niepewnej przyczynie, a IGE o początku u dorosłych rzadko jest brana pod uwagę. Dorośli pacjenci z obrazem elektroklinicznym zgodnym z IGE często stanowią nawrót padaczki dziecięcej, jednak kilku badaczy donosiło o występowaniu IGE de novo w życiu dorosłym.6-,16 Próby scharakteryzowania subsyndromów i genetyki przypadków o początku dorosłym były nieliczne.7,10,16

W naszej pierwszej klinice leczenia napadów padaczkowych, która obsługuje głównie populację od późnego dzieciństwa do wieku dorosłego, 28% przypadków IGE rozpoczęło się w wieku 20 lat lub później. Jest to zgodne z doniesieniem Gastauta z 1981 roku, że 35% jego przypadków IGE zaczęło się po 18. roku życia, a 95% z nich zaczęło się przed 50. rokiem życia.6 Stosunkowo częste rozpoznawanie IGE o początku u dorosłych w naszej klinice prawdopodobnie wiąże się z naszą praktyką wykonywania wczesnego EEG po napadach, a następnie EEG z deprywacją snu w przypadkach negatywnych. Prowadzi to do większej wydajności diagnostycznej w przypadkach pierwszego napadu.3 Rozkładu wieku początku napadów w naszych przypadkach na rycinie 1⇑ nie należy interpretować jako prawdziwego rozkładu częstości w populacji, ponieważ nasza klinika jest ukierunkowana na młodzież i dorosłych, a zatem przypadki IGE o początku dziecięcym (na przykład dziecięca padaczka nieświadomości) są niedostatecznie reprezentowane.

Nie ma wyraźnej granicy wieku, w której kończy się klasyczna IGE, a zaczyna późna IGE. Międzynarodowa klasyfikacja nie definiuje granic wieku wystąpienia w podsyndromach IGE. Mimo że podkreśla się początek dziecięcy lub „młodzieńczy”, Janz zaznaczył schematycznie, że akceptuje przypadki po dwudziestym roku życia jako część klasycznego IGE.17 Podobny problem pojawia się w średnim dzieciństwie, przy rozróżnieniu między dziecięcą padaczką nieobecności a młodzieńczą padaczką nieobecności; pierwsza z nich rozpoczyna się zwykle w wieku 4-8 lat częstymi („pyknoleptycznymi”) nieobecnościami, a druga w wieku 10-17 lat rzadkimi nieobecnościami. Dzieci z częstymi nieobecnościami zaczynającymi się w wieku 11 lat lub rzadkimi atakami w wieku 9 lat uniemożliwiają wyraźne rozróżnienie wieku między dziecięcą a młodzieńczą padaczką nieobecności.1,17 Wybraliśmy wiek 20 lat jako pragmatyczny rok odcięcia dla „dorosłej” IGE. Czternaście przypadków rozpoczęło się w okresie od 20 do 25 lat, a te młode dorosłe przypadki mogą obejmować część „ogona” dystrybucji klasycznej młodzieńczej IGE. W niedawno opublikowanej pracy na temat późnego początku IGE opisano pacjentów, których wiek rozpoczęcia choroby wahał się od 18 do 50 lat, ale z medianą 20 lat, co wskazuje, że połowa ich próby należała do epoki 18-20 lat.16 To, że nasz wybór wieku był rozsądny, sugeruje porównanie naszej analizy genetycznej z i bez epoki wczesnych lat 20-tych, gdzie nie zaobserwowano różnicy (tabela 1⇑). Kiedy znana będzie architektura genetyczna i rzeczywiste geny determinujące poszczególne zespoły w dzieciństwie, wieku młodzieńczym i dorosłym, może pojawić się lepsza klasyfikacja IGE.

Achociaż dolna granica wieku dorosłych IGE może być przedmiotem dyskusji, rozkład wieku wystąpienia jest szeroki, z naszym najstarszym przypadkiem mającym 75 lat w momencie wystąpienia. Loiseau i współpracownicy szukali przypadków IGE rozpoczynających się po 60 roku życia i nie znaleźli żadnego w swoim materiale, ale zidentyfikowali pięć przypadków w literaturze europejskiej.9 Pięć z naszych 34 przypadków miało wiek rozpoczęcia po 40 latach; trzy miały napady toniczno-kloniczne o początku u dorosłych, a dwa miały padaczkę miokloniczną o początku u dorosłych. Napady występowały rzadko we wszystkich pięciu przypadkach, a w trzech były prowokowane. Wywiad rodzinny był pozytywny w kierunku padaczki w trzech z pięciu przypadków; częstość dotkniętych krewnych pierwszego i drugiego stopnia nie różniła się w tej małej próbie pięciu osób w porównaniu z całą grupą IGE o późnym początku (dane nie pokazane).

Klasyczne podsyndromy IGE są klasyfikowane zgodnie z typem napadów. Podobnie w naszych przypadkach IGE o początku u dorosłych byliśmy w stanie wyróżnić różne podtypy kliniczne. U większości naszych pacjentów (74%) napady toniczno-kloniczne były jedyną manifestacją padaczki. W serii Gastauta 98% pacjentów miało nocne napady typu „grand mal” lub toniczno-kloniczne, podczas gdy nieobecności lub szarpnięcia miokloniczne były rzadkością.6 W przeciwieństwie do tego, udało nam się zidentyfikować sześć przypadków (18%) z szarpnięciami mioklonicznymi i napadami toniczno-klonicznymi. Gilliam i współautorzy opisali 11 dorosłych z padaczką o nowym początku, z szarpnięciami mioklonicznymi, napadami toniczno-klonicznymi oraz pikami i falami lub wielokrotnymi pikami i falami w EEG i oszacowali, że przypadki te stanowiły 0,5% wszystkich nowych przypadków skierowań na leczenie padaczki i 10% wszystkich nowych przypadków skierowań na leczenie IGE.10

Tylko trzy z 34 przypadków miały napady nieobecności. Opisywano napady nieobecności pojawiające się de novo w życiu dorosłym, szczególnie u kobiet w średnim wieku.12-,14 Pacjenci ci zwykle prezentują się z dezorientacją i drżeniem powiek lub miokloniami o różnym stopniu nasilenia. Panayiotopoulos i wsp. opisali również przypadki IGE o początku u dorosłych z rzadkimi napadami toniczno-klonicznymi, łagodnymi i często nierozpoznanymi „nieobecnościami fantomowymi” oraz częstymi stanami nieobecności.15

Klasyczna IGE ma etiologię genetyczną o złożonym sposobie dziedziczenia. Badania rodzin i bliźniąt sugerują wspólne pochodzenie genetyczne podtypów IGE, z pewną specyfiką genetyczną określającą te podtypy.1,20 Analiza rodowodu naszych przypadków IGE o początku u dorosłych wykazała, że 19 z 34 przypadków (56%) miało bliskich krewnych z padaczką. Pozytywny wywiad rodzinny w kierunku padaczki u krewnych pacjentów z IGE o początku dorosłym stwierdzono w 28% przypadków opisanych przez Oller-Daurella i Sorel,7 oraz w kilku przypadkach opisanych przez innych badaczy.10,11,16,21

Brak różnicy w częstości występowania dotkniętych chorobą krewnych pomiędzy klasyczną i dorosłą IGE o początku dorosłym w naszym badaniu (tabela 1⇑) jest zgodny z tym, że IGE o późnym początku ma również etiologię genetyczną. Rzeczywiście, większość dotkniętych chorobą krewnych naszych przypadków o późnym początku miała początek napadów w dzieciństwie lub w okresie dojrzewania (dane nie pokazane), i chociaż specyficzne zespoły padaczkowe nie zostały określone w większości przypadków, niektórzy krewni mieli klasyczne IGE. Przykład pokazano na rycinie 2⇑, gdzie klasyczna padaczka z nieobecnością w dzieciństwie i padaczka z nieobecnością w wieku dorosłym występują w tej samej rodzinie. Sugeruje to, że przypadki IGE o klasycznym i późnym początku mają wspólne uwarunkowania genetyczne, ale formalne sprawdzenie tej hipotezy wymagałoby bardziej szczegółowego fenotypowania w dużej grupie krewnych z obydwoma typami IGE.

An autosomalna dominująca pierwotna padaczka uogólniona o początku u dorosłych – rodzinna dorosła padaczka miokloniczna (FAME)- została opisana u Japończyków.22,23 FAME charakteryzuje się miokloniami kończyn górnych i dolnych, rzadkimi napadami toniczno-klonicznymi oraz powiązaniem z chromosomem 8q24.22,23 Panuje powszechna zgoda co do tego, że jest to odrębny zespół z charakterystycznymi i wyróżniającymi się drżeniami palców i stopniowo nasilającymi się miokloniami – cechami, których nie obserwuje się w klasycznej IGE ani u pacjentów z padaczką miokloniczną o początku dorosłym. Zespół kliniczny i sposób dziedziczenia odróżniają FAME od IGE o początku u dorosłych.

Jak w poprzednio opublikowanych przypadkach, stwierdziliśmy, że IGE o początku u dorosłych jest łagodną padaczką z rzadkimi napadami, zwykle wywołanymi brakiem snu lub nadmiarem alkoholu.6,7 Zidentyfikowaliśmy różne podtypowe zespoły na podstawie dominującego typu napadów, przy czym napady toniczno-kloniczne o początku u dorosłych były najczęstsze. Napady były kontrolowane przez leczenie farmakologiczne lub przez poprawę stylu życia, a po 31 miesiącach średniej obserwacji tylko 10% miało sporadyczne napady bez prowokacji. Nasze dane sugerują, że IGE o początku u dorosłych jest zaburzeniem genetycznym z rzadkimi napadami, które, jeśli występują, to często w wyniku prowokacji. Oczywistym pytaniem jest, dlaczego napady nie występowały w okresie nastoletnim, kiedy czynniki prowokujące są zwykle częste. Być może architektura oligogeniczna IGE obejmuje geny o maksymalnej ekspresji w życiu dorosłym i to właśnie one są szczególnie dotknięte w przypadkach o początku dorosłym.

Rozpoznanie IGE o początku dorosłym ma swoje implikacje dla trafnej diagnozy i leczenia. Dorośli z pojedynczymi lub szeroko rozłożonymi napadami toniczno-klonicznymi i rodzinnym wywiadem padaczki są pierwszymi kandydatami do rozpoznania IGE o początku u dorosłych. W przypadku pojawienia się nowych napadów u osoby dorosłej, głównym czynnikiem diagnostycznym są guzy i inne zmiany zajmujące przestrzeń lub zaburzenia zwyrodnieniowe. Rozpoznanie IGE o początku u dorosłych na podstawie kryteriów elektroklinicznych może zmniejszyć niepokój związany z tymi zaburzeniami, uniknąć niepotrzebnych badań, ukierunkować właściwe leczenie i pozwolić na optymistyczne rokowanie. Co więcej, nasza analiza rodowodowa sugeruje, że IGE o początku dorosłym, podobnie jak klasyczne IGE, ma podłoże genetyczne i takie przypadki powinny być uwzględniane w analizach, w których poszukuje się genów dla IGE.