SIDE EFFECTS

Doświadczenia z badań klinicznych

Ponieważ badania kliniczne prowadzone są w bardzo zróżnicowanych warunkach, częstości występowania działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych danego leku nie można bezpośrednio porównywać z częstościami obserwowanymi w badaniach klinicznych innego leku i mogą one nie odzwierciedlać częstości obserwowanych w praktyce.

W kontrolowanych badaniach klinicznych, zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym z metforminą, pioglitazonem lub rosiglitazonem i metforminą, całkowita częstość występowania działań niepożądanych, hipoglikemii i przerwania leczenia z powodu klinicznych działań niepożądanych produktu leczniczego JANUVIA była podobna do placebo. W skojarzeniu z glimepirydem, z metforminą lub bez metforminy, całkowita częstość występowania klinicznych działań niepożądanych produktu leczniczego JANUVIA była większa niż w przypadku placebo, częściowo związana z większą częstością występowania hipoglikemii (patrz Tabela 3); częstość występowania przerwania leczenia z powodu klinicznych działań niepożądanych była podobna do częstości występowania placebo.

Dwa kontrolowane placebo badania w monoterapii, jedno trwające 18 i jedno trwające 24 tygodnie, obejmowały pacjentów leczonych produktem leczniczym JANUVIA 100 mg na dobę, JANUVIA 200 mg na dobę oraz placebo. Przeprowadzono również pięć kontrolowanych placebo badań dotyczących leczenia skojarzonego: jedno z metforminą; jedno z pioglitazonem; jedno z metforminą i rosiglitazonem; jedno z glimepirydem (z metforminą lub bez); oraz jedno z insuliną (z metforminą lub bez). W tych badaniach pacjenci z nieodpowiednią kontrolą glikemii przy stabilnej dawce leczenia podstawowego byli randomizowani do leczenia uzupełniającego produktem leczniczym JANUVIA w dawce 100 mg na dobę lub placebo. Działania niepożądane, z wyjątkiem hipoglikemii, zgłaszane niezależnie od oceny przyczynowości przez badacza u ≥5% pacjentów leczonych produktem leczniczym JANUVIA 100 mg na dobę i częściej niż u pacjentów otrzymujących placebo, przedstawiono w Tabeli 1 dla badań klinicznych trwających co najmniej 18 tygodni. Częstość występowania hipoglikemii przedstawiono w Tabeli 3.

Tabela 1: Kontrolowane placebo badania kliniczne produktu leczniczego JANUVIA w monoterapii lub w terapii skojarzonej z pioglitazonem, metforminą + rozyglitazonem lub glimepirydem +/metforminą: Działania niepożądane (z wyłączeniem hipoglikemii) zgłaszane u ≥5% pacjentów i częściej niż u pacjentów otrzymujących placebo, Regardless of Investigator Assessment of Causality*

W 24-tygodniowym badaniu pacjentów otrzymujących produkt leczniczy JANUVIA jako terapię skojarzoną z metforminą, nie zgłaszano działań niepożądanych niezależnie od oceny przyczynowości przez badacza u ≥5% pacjentów i częściej niż u pacjentów otrzymujących placebo.

W 24-tygodniowym badaniu pacjentów otrzymujących produkt leczniczy JANUVIA jako terapię dodaną do insuliny (z metforminą lub bez), nie zgłaszano działań niepożądanych niezależnie od oceny przyczynowości przez badacza u ≥5% pacjentów i częściej niż u pacjentów otrzymujących placebo, z wyjątkiem hipoglikemii (patrz Tabela 3).

W badaniu produktu leczniczego JANUVIA jako terapii skojarzonej z metforminą i rosiglitazonem (Tabela 1), do tygodnia 54 działaniami niepożądanymi zgłaszanymi niezależnie od oceny przyczynowości przez badacza u ≥5% pacjentów leczonych produktem leczniczym JANUVIA i częściej niż u pacjentów otrzymujących placebo były: zakażenie górnych dróg oddechowych (JANUVIA, 15.5%; placebo, 6,2%), zapalenie jamy nosowo-gardłowej (11,0%, 9,3%), obrzęk obwodowy (8,3%, 5,2%) i ból głowy (5,5%, 4,1%).

W zbiorczej analizie dwóch badań w monoterapii, badania z dodaniem do metforminy oraz badania z dodaniem do pioglitazonu, częstość występowania wybranych działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego u pacjentów leczonych produktem leczniczym JANUVIA była następująca: ból brzucha (JANUVIA 100 mg, 2.3%; placebo, 2,1%), nudności (1,4%, 0,6%) i biegunka (3,0%, 2,3%).

W dodatkowym, 24-tygodniowym, kontrolowanym placebo badaniu czynnikowym początkowego leczenia sitagliptyną w skojarzeniu z metforminą, działania niepożądane zgłaszane (niezależnie od oceny przyczynowości przez badacza) u ≥5% pacjentów przedstawiono w Tabeli 2.

Tabela 2: Początkowa terapia skojarzona sitagliptyną i metforminą: Adverse Reactions Reported (Regardless of Investigator Assessment of Causality) in ≥5% of Patients Receiving Combination Therapy (and Greater than in Patients Receiving Metformin alone, Sitagliptin alone, i placebo)*

W 24-tygodniowym badaniu dotyczącym początkowego leczenia produktem leczniczym JANUVIA w skojarzeniu z pioglitazonem, nie zgłaszano działań niepożądanych (niezależnie od oceny przyczynowości przez badacza) u ≥5% pacjentów i częściej niż u pacjentów otrzymujących sam pioglitazon.

U pacjentów leczonych produktem leczniczym JANUVIA nie obserwowano klinicznie istotnych zmian parametrów życiowych ani EKG (w tym odstępu QTc).

W zbiorczej analizie 19 badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą, obejmujących dane od 10 246 pacjentów randomizowanych do otrzymywania sitagliptyny w dawce 100 mg/dobę (N=5429) lub odpowiadającej jej (aktywnej lub placebo) kontroli (N=4817), częstość występowania ostrego zapalenia trzustki wynosiła 0.1 na 100 pacjento-lat w każdej grupie (4 pacjentów ze zdarzeniem na 4708 pacjento-lat w przypadku sitagliptyny i 4 pacjentów ze zdarzeniem na 3942 pacjento-lat w przypadku kontroli).

Hipoglikemia

W powyższych badaniach (N=9), działania niepożądane hipoglikemii były oparte na wszystkich zgłoszeniach objawowej hipoglikemii. Jednoczesny pomiar stężenia glukozy we krwi nie był wymagany, chociaż większości (74%) zgłoszeń hipoglikemii towarzyszył pomiar stężenia glukozy we krwi ≤70 mg/dl. Gdy produkt leczniczy JANUVIA był podawany jednocześnie z sulfonylomocznikiem lub z insuliną, odsetek pacjentów z co najmniej jednym działaniem niepożądanym w postaci hipoglikemii był większy niż w odpowiedniej grupie placebo (Tabela 3).

Tabela 3: Incidence and Rate of Hypoglycemia* in Placebo-Controlled Clinical Studies when JANUVIA was used as Add-On Therapy to Glimepiride (with or without Metformin) or Insulin (with or without Metformin), Regardardless of Investigator Assessment of Causality

W zbiorczej analizie dwóch badań z zastosowaniem monoterapii, badania z dodaniem do metforminy oraz badania z dodaniem do pioglitazonu, całkowita częstość występowania działań niepożądanych hipoglikemii wynosiła 1.2% u pacjentów leczonych produktem leczniczym JANUVIA 100 mg i 0,9% u pacjentów otrzymujących placebo.

W badaniu produktu leczniczego JANUVIA jako terapii skojarzonej z metforminą i rosiglitazonem, całkowita częstość występowania hipoglikemii wynosiła 2,2% u pacjentów otrzymujących dodatkowo produkt leczniczy JANUVIA i 0,0% u pacjentów otrzymujących dodatkowo placebo w 18. tygodniu. W 54. tygodniu całkowita częstość występowania hipoglikemii wynosiła 3,9% u pacjentów otrzymujących dodatkowo produkt JANUVIA i 1,0% u pacjentów otrzymujących dodatkowo placebo.

W 24-tygodniowym, kontrolowanym placebo badaniu czynnikowym początkowego leczenia produktem JANUVIA w skojarzeniu z metforminą, częstość występowania hipoglikemii wynosiła 0.6% u pacjentów otrzymujących placebo, 0,6% u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy JANUVIA samodzielnie, 0,8% u pacjentów otrzymujących samą metforminę i 1,6% u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy JANUVIA w skojarzeniu z metforminą.

W badaniu produktu leczniczego JANUVIA jako terapii początkowej z pioglitazonem, u jednego pacjenta przyjmującego produkt leczniczy JANUVIA wystąpił ciężki epizod hipoglikemii. W innych badaniach nie zgłaszano epizodów ciężkiej hipoglikemii, z wyjątkiem badania dotyczącego jednoczesnego stosowania z insuliną.

W dodatkowym, 30-tygodniowym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 niedostatecznie kontrolowaną metforminą, porównującym utrzymywanie dawki sitagliptyny 100 mg z odstawieniem sitagliptyny podczas rozpoczynania leczenia insuliną bazalną, częstość zdarzeń i częstość występowania udokumentowanej objawowej hipoglikemii (pomiar stężenia glukozy we krwi ≤70 mg/dl) nie różniły się w grupach sitagliptyny i placebo.

Badania laboratoryjne

W badaniach klinicznych, częstość występowania laboratoryjnych działań niepożądanych była podobna u pacjentów leczonych produktem leczniczym JANUVIA 100 mg w porównaniu z pacjentami leczonymi placebo. Zaobserwowano niewielkie zwiększenie liczby białych krwinek (WBC) spowodowane zwiększeniem liczby neutrofili. To zwiększenie liczby WBC (o około 200 komórek/mikrolitr w porównaniu z placebo, w czterech połączonych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, ze średnią wyjściową liczbą WBC wynoszącą około 6600 komórek/mikrolitr) nie jest uważane za istotne klinicznie. W 12-tygodniowym badaniu z udziałem 91 pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, 37 pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek było randomizowanych do stosowania produktu leczniczego JANUVIA w dawce 50 mg na dobę, a 14 pacjentów z takim samym stopniem zaburzenia czynności nerek było randomizowanych do stosowania placebo. Zaobserwowano średnie (SE) zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy u pacjentów leczonych produktem leczniczym JANUVIA i u pacjentów otrzymujących placebo. Znaczenie kliniczne tego dodatkowego zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy w porównaniu z placebo nie jest znane.

Doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu

Dodatkowe działania niepożądane zostały zidentyfikowane podczas stosowania produktu leczniczego JANUVIA po jego zatwierdzeniu jako monoterapii i (lub) w skojarzeniu z innymi lekami przeciwhiperglikemicznymi. Ponieważ reakcje te są zgłaszane dobrowolnie przez populację o niepewnej wielkości, na ogół nie jest możliwe wiarygodne oszacowanie ich częstości ani ustalenie związku przyczynowego z ekspozycją na lek.

Reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy, wysypka, pokrzywka, zapalenie naczyń skórnych i złuszczające zapalenie skóry, w tym zespół Stevensa-Johnsona; podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych; ostre zapalenie trzustki, w tym śmiertelne i niezakończone zgonem krwotoczne i martwicze zapalenie trzustki; pogorszenie czynności nerek, w tym ostra niewydolność nerek (czasami wymagająca dializy) ; ciężka i upośledzająca sprawność stawów artralgia ; pemfigoid pęcherzowy ; zaparcia; wymioty; ból głowy; mialgia; ból kończyn; ból pleców; świąd; owrzodzenie jamy ustnej; zapalenie jamy ustnej; rabdomioliza.

Przeczytaj całą informację FDA dotyczącą stosowania leku Januvia (fosforan sitagliptyny)

.