Kwas mlekowy jest wytwarzany, gdy utlenowanie tkanek jest niewystarczające do oddychania tlenowego, a mleczan jest wytwarzany jako produkt uboczny oddychania beztlenowego katalizowanego przez działania dehydrogenazy mleczanowej na pirogronian, jak pokazano poniżej:

.

Hyperlaktemia jest definiowana jako nieprawidłowo wysoki poziom mleczanów od 2 do 5 mmol/l, natomiast kwasica mleczanowa jest definiowana jako poziom mleczanów powyżej 5 mmol/l i pH poniżej 7.34.

Istnieją dwie izomeryczne formy mleczanu: D-mleczan, produkt uboczny metabolizmu bakteryjnego, oraz L-mleczan, wytwarzany w ludzkich tkankach w procesie oddychania beztlenowego.

Cohen i Woods podzielili przyczyny kwasicy mleczanowej na 2 kategorie:

Kwasica mleczanowa typu A, w której istnieją kliniczne dowody na nieodpowiednią perfuzję tkanek lub ich natlenienie.

Obejmuje ona:

beztlenową aktywność mięśni (na przykład ćwiczenia fizyczne)

hipoperfuzję tkanek (na przykład wstrząs septyczny)

zmniejszone dostarczanie tlenu do tkanek lub jego wykorzystanie (na przykład ciężka niedokrwistość), oraz

Kwasicę mleczanową typu B, w której nie ma klinicznych dowodów na słabą perfuzję tkanek i która jest dalej podzielona na:

B1 – Związana z chorobami podstawowymi (na przykład kwasica ketonowa)

B2 – Związana z kilkoma klasami leków i toksyn (na przykład biguanidy, salicylany, izoniazyd i alkohol)

B3 – Związana z wrodzonymi błędami metabolizmu (na przykład niedobór dehydrogenazy pirogronianowej).

Kwasica mleczanowa związana z metforminą jest stosunkowo rzadka i występuje z częstością 0,03 przypadków na 1000 pacjento-lat. Odnosi się do każdego przypadku kwasicy mleczanowej u pacjenta przyjmującego metforminę, u którego nie występują inne mechanizmy wywołujące kwasicę, takie jak sepsa. W większości przypadków udział metforminy jest wtórny do czynników wpływających na pacjenta, takich jak niewydolność nerek, choroby wątroby lub stany niskiego rzutu serca. Mimo że wtórny, metformina ma istotne znaczenie. Obecność hiperlaktatemii związanej z metforminą u pacjentów opieki krytycznej wiąże się ze śmiertelnością przekraczającą 30%.

Pacjent w tym scenariuszu cierpiał na kwasicę mleczanową wywołaną metforminą. Odnosi się to w szczególności do sytuacji, w której wysoki poziom mleczanów nie może być wyjaśniony przez żaden główny czynnik ryzyka inny niż nadmierne przyjmowanie metforminy i dlatego jest to kwasica mleczanowa typu B2. Różnica polega na tym, że akumulacja metforminy może współistnieć z innymi czynnikami w kwasicy mleczanowej związanej z metforminą, przyczyniając się do patogenezy kwasicy mleczanowej, podczas gdy w kwasicy mleczanowej wywołanej metforminą kwasica mleczanowa jest spowodowana wyłącznie nadmierną ilością metforminy.

Umyślne przedawkowanie doustnych środków hipoglikemizujących jest rzadszą postacią kwasicy mleczanowej wywołanej metforminą. Przegląd piśmiennictwa z wykorzystaniem bazy danych PubMed wykazał jedynie kilka opisów przypadków i małych serii przypadków, co świadczy o tym, jak rzadkim zjawiskiem jest kwasica mleczanowa spowodowana przedawkowaniem metforminy. Dalsze dowody na niezwykłość tego przypadku pochodzą z pięcioletniego przeglądu toksycznych ekspozycji zgłoszonych do amerykańskich centrów kontroli zatruć. W ramach tego przeglądu tylko 4072 z prawie 11 milionów ekspozycji dotyczyło metforminy, co odpowiada mniej niż jednemu na 2500 toksycznych przedawkowań.

Poprzednie opisy przypadków celowego przedawkowania metforminy pokazują, jak osoby z nadmiernie wysokim poziomem mleczanów, który normalnie zostałby uznany za niezgodny z życiem, zdołały przeżyć. Świadczy o tym opis przypadku Gjedde i wsp., w którym osoba celowo spożyła 63 gramy metforminy i przeżyła pomimo początkowego poziomu mleczanów wynoszącego 17,7 mmol/l. W serii przypadków autorstwa Teale i wsp. opisano, jak osoby z ciężką kwasicą metaboliczną, z gorszym pH wynoszącym 6,9 i stężeniem mleczanów 29 mmol/l, przeżyły dzięki odpowiedniemu postępowaniu.

Z opublikowanych wcześniej danych wynika, że odpowiednie leczenie przedawkowania metforminy obejmuje hemodializę wodorowęglanową.

Korygowanie kwasicy metabolicznej ma pierwszorzędne znaczenie w kwasicy mleczanowej wywołanej metforminą. Dwuwęglan sodu jest często oczywistą metodą; jednak nie zawsze jest ona skuteczna ze względu na wytwarzanie mleczanu w takim tempie, że nawet w dużych dawkach wodorowęglan sodu nie jest w stanie utrzymać prawidłowego pH krwi. Dichlorooctan i tri-hydroksymetyloaminometan to inne opcje, które zostały opisane.

Hemodializa poprzez hemodiafiltrację żylno-żylną z płynem zastępującym wodorowęglan jest uważana za bardziej skuteczną, ponieważ metformina jest również usuwana przez filtr. Wymaga to jednak, aby pacjent był stabilny hemodynamicznie. Innym sposobem pobudzenia wydalania metforminy jest zastosowanie furosemidu w celu wywołania diurezy, co prowadzi do zwiększonego wydalania niezmienionej metforminy z moczem.

W tym przypadku pacjent otrzymał CVVHDF z 8,4% wodorowęglanem sodu, co szybko rozwiązało jego kwasicę mleczanową, jak przedstawiono w tabeli 2.

Związek między kwasicą mleczanową a złym rokowaniem jest znany od dziesięcioleci. Bakker i Jansen zasugerowali nawet, że mleczan jest lepszym wskaźnikiem wyniku pacjenta niż pomiar obserwacji, a wielu intensywistów używa go jako przewodnika po śmiertelności pacjenta. Manini i wsp. wykazali, że poziom mleczanów w surowicy był dobrym markerem prognostycznym, gdy był używany do przewidywania śmiertelności z powodu przedawkowania leków.

Biorąc pod uwagę początkowy wysoki poziom mleczanów u pacjenta, tradycyjne myśli i dowody przewidywałyby bardzo wysoką śmiertelność. Rzeczywiście, przy użyciu uproszczonego wskaźnika ostrej fizjologii (Simplified Acute Physiology Score) u naszego pacjenta przewidywana śmiertelność wynosiła prawie 80%.

Ten przypadek podkreśla, że pomiar tętniczego pH i mleczanu nie jest tak dokładnym wskaźnikiem klinicznym w kwasicy mleczanowej wywołanej metforminą. Potwierdzają to ostatnie badania Vecchio i Protti, które sugerują, że tętnicze pH i mleczan nie są dobrymi wskaźnikami śmiertelności u pacjentów z kwasicą mleczanową związaną z metforminą. W ich serii przypadków przedawkowania metforminy średnie tętnicze pH przy przyjęciu wynosiło 6,75 ± 0,13, a mleczan 19 ± 5mmol/L. U tych pacjentów uproszczony wskaźnik ostrej fizjologii II (Simplified Acute Physiology Score II) wynosił 88 ± 23, a przewidywana śmiertelność 96%, jednak przeżywalność była znacznie wyższa i wynosiła 50%. W pracy tej porównano również podobnie ciężką kwasicę mleczanową z przyczyn niezwiązanych z metforminą i spośród 31 pacjentów żaden nie przeżył. Potwierdza to również praca Nyirendy i wsp., którzy wykazali rzeczywistą śmiertelność 10% w przypadku przedawkowania metforminy wobec przewidywanej śmiertelności 55%.

Proponowany mechanizm, dlaczego kwasica mleczanowa wywołana metforminą z tak wysokim poziomem mleczanów i niskim pH może być bardziej odwracalna, jest podkreślony w dalszej pracy Protti i wsp. gdzie sugerują, że biguanidy wywołują kwasicę mleczanową poprzez upośledzenie funkcji mitochondriów hepatocytów. Produkcja mleczanów jest zatem epifenomenem wynikającym z zahamowania funkcji mitochondriów i może to wyjaśniać, dlaczego szybkie usunięcie szkodliwej metforminy przez CVVHDF może skutecznie leczyć bardzo wysokie poziomy mleczanów.

.