Kula potwora, debiutancka produkcja Lee Daniels Entertainment, odniosła sukces krytyczny i kasowy. Halle Berry zdobyła Oscara dla Najlepszej Aktorki; film był również nominowany do nagrody za Najlepszy Scenariusz Oryginalny. Daniels powiedział, że nie uczestniczył w Oscarach, gdy film wygrał, powołując się na swoje wyzwania z uzależnieniem i walkę o to, czy „zasługiwał” na udział, zgodnie z emocjonalnym wywiadem na MSNBC w 2019 roku.
Jego produkcja z 2004 roku The Woodsman, z udziałem Kevina Bacona, Kyry Sedgwick i Mos Def, miała premierę na Festiwalu Filmowym Sundance. Film zdobył trzy nominacje do Independent Spirit Awards 2005, CICAE Arthouse Prize na Festiwalu Filmowym w Cannes, Nagrodę Jury na Międzynarodowym Festiwalu Filmowym w Deauville oraz nagrodę „Special Mention for Excellence in Filmmaking” od National Board of Review. Były prezydent Bill Clinton namówił Danielsa do wyprodukowania reklamówek zachęcających młodych kolorowych ludzi do głosowania. Kampania została uruchomiona w marcu 2004 roku i wystąpili w niej zdobywcy Grammy LL Cool J i Alicia Keys.
Jego pierwszy film reżyserski, „Shadowboxer” z 2006 roku, zadebiutował na Międzynarodowym Festiwalu Filmowym w Toronto. W filmie wystąpili: Helen Mirren, Cuba Gooding Jr, Stephen Dorff, Vanessa Ferlito, Mo’Nique, Joseph Gordon-Levitt i Macy Gray. Był nominowany do nagrody dla najlepszego nowego reżysera na festiwalu w San Sebastian.
Jego produkcja Tennessee z 2008 roku została napisana przez Russella Schaumberga i wyreżyserowana przez Aarona Woodleya (Rhinoceros Eyes); film opowiada o dwóch braciach, granych przez Adama Rothenberga i Ethana Pecka, którzy podróżują z Nowego Meksyku do Tennessee w poszukiwaniu swojego zrażonego ojca. Po drodze spotykają Krystal (Mariah Carey), aspirującą piosenkarkę, która ucieka od swojego kontrolującego męża (Lance Reddick), aby dołączyć do nich w ich podróży.
His 2009 film Precious opowiedział historię otyłej, niepiśmiennej, 16-letniej dziewczyny (Gabourey Sidibe), która mieszka w sekcji 8 kamienicy w Harlemie. Została dwukrotnie zapłodniona przez ojca, Carla, i cierpi na długotrwałe fizyczne, seksualne i emocjonalne znęcanie się nad nią przez bezrobotną matkę, Mary (Mo’Nique). Carey wystąpiła w roli pracownika socjalnego. Film był pokazywany na festiwalu Sundance w 2009 roku i zdobył szerokie uznanie. Mo’Nique zdobyła nagrodę Akademii dla najlepszej aktorki drugoplanowej, Daniels był nominowany do Oscara dla najlepszego reżysera, a film otrzymał nominację do nagrody za najlepszy film. Był to sukces finansowy, który przyniósł 63 miliony dolarów na całym świecie przy budżecie wynoszącym 10 milionów dolarów.
W 2010 roku Grace Hightower De Niro, która wystąpiła w filmie Precious, wręczyła Danielsowi nagrodę Pratt Institute’s Creative Spirit Award.
Daniels wyreżyserował film The Paperboy (2012), oparty na powieści Pete’a Dextera z 1995 roku, autora oryginalnego scenariusza, który został rozwinięty przez Danielsa; w filmie wystąpili Matthew McConaughey, Zac Efron, John Cusack i Nicole Kidman. Film ubiegał się o Złotą Palmę na Festiwalu Filmowym w Cannes w 2012 roku.
Wyreżyserował dramat historyczny fikcyjny The Butler (2013), w którym wystąpili Forest Whitaker, John Cusack, Jane Fonda, Mariah Carey, Terrence Howard, Alan Rickman i Oprah Winfrey. The Butler otrzymał pozytywne recenzje od krytyków i brutto ponad 100 milionów dolarów w Stanach Zjednoczonych wobec budżetu 30 milionów dolarów.
Empire, serial telewizyjny stworzony przez Danielsa, miał premierę 7 stycznia 2015 roku. Daniels wyreżyserował pierwszy odcinek i współtworzył go ze scenarzystą The Butler, Dannym Strongiem. The series stars Terrence Howard and Taraji P. Henson, and is about a family’s music empire.
W 2015 roku Daniels został wymieniony jako jeden z dziewięciu runners-up dla The Advocate’s Person of the Year.
W czerwcu 2016 roku Human Rights Campaign wydała wideo w hołdzie ofiarom strzelaniny w klubie nocnym Orlando; w wideo, Daniels i inni opowiedzieli historie zabitych tam ludzi.
W dniu 2 grudnia 2016 roku Daniels otrzymał gwiazdę na Hollywood Walk of Fame za swój wkład w przemysł telewizyjny.
W dniu 8 lutego 2018 roku amfAR (The Foundation for AIDS Research) złożył hołd Danielsowi podczas ich 20. dorocznej amfAR Gala New York w Cipriani Wall Street. Wielokrotnie nagradzana aktorka, piosenkarka i autorka tekstów Queen Latifah wręczyła mu nagrodę amfAR Award of Courage, opisując jego przeszłą pracę z pacjentami HIV/AIDS. Powiedziała również, że jako utalentowana siła twórcza, tworzy on „niezawodnie ludzkie” postacie, które „często starają się wznieść ponad trudne okoliczności”. W swoim przemówieniu mówił o pokoleniu straconym przez AIDS i stwierdził, że kryzys ten zabrał co najmniej 40 jego osobistych przyjaciół. W walce z AIDS, powiedział, że ważne jest, aby „wystąpić, kiedy ma to znaczenie”.