W przeglądzie piśmiennictwa stwierdzono 71 przypadków objawów pozapiramidowych (EPS) związanych z SSRI (Leo, 1996) (tabela). Najczęstsza była akatyzja, następnie dystonia, parkinsonizm i stany podobne do dyskinez tardywnych. Ponadto stwierdzono 16 przypadków pogorszenia się parkinsonizmu u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą Parkinsona.
Każdy przegląd opisów przypadków podlega nieodłącznym ograniczeniom. Po pierwsze, niektóre opisy przypadków są ograniczone przez niejednoznaczne opisy, które utrudniają odróżnienie zaburzeń ruchowych od innych zaburzeń psychicznych lub innych potencjalnych działań niepożądanych SSRI. Jest to najbardziej zauważalne w opisach przypadków akatyzji przypisywanej stosowaniu SSRI. Niekiedy trudno jest odróżnić akatyzję od lęku lub nerwowości (Amsterdam i in., 1994; Maany i Dhopesh, 1990). Pomylenie współistniejącego lęku z akatyzją związaną z SSRI może opóźnić lub zakłócić właściwe leczenie zaburzeń lękowych pacjenta.
Po drugie, tylko w nielicznych opisach przypadków SSRI był jedynym podawanym lekiem. Często współistniejące leki były również zdolne do wywoływania EPS. Ponieważ zaburzenia ruchowe pojawiły się dopiero po dodaniu SSRI, możliwe jest, że wystąpiły interakcje farmakokinetyczne – prowadzące do zwiększenia biodostępności SSRI, jednocześnie podawanego leku lub obu – co doprowadziło do pojawienia się dyskinez (Leo, 1996). Na przykład, podczas jednoczesnego podawania z paroksetyną (Paxil), stężenie perfenazyny (Trilafon) w surowicy było znacznie zwiększone i towarzyszyło mu zwiększenie częstości występowania akatyzji i parkinsonizmu (Ozdemir i in., 1997). Ponadto leki, które normalnie nie wywołują EPS, mogą, w połączeniu z SSRI, predysponować pacjentów do dyskinez (Leo et al., 1995).
Po trzecie, w kilku doniesieniach widoczna była obecność wcześniej istniejącej choroby neurologicznej. Warunki takie jak uraz głowy (Coulter i Pillans, 1995) lub choroba Parkinsona (Jimenez-Jimenez et al., 1994; Steur, 1993) mogą odpowiadać za rozwój lub pojawienie się zaburzeń ruchowych. Nie jest również jasne, jak wielu pacjentów opisywanych w literaturze miało niezdiagnozowane lub przeoczone schorzenia neurologiczne, które przypadkowo ujawniły się w czasie ekspozycji na SSRI.
Po czwarte, doniesienia o ponownym włączeniu SSRI są rzadkie (Coulter i Pillans, 1995; Reccoppa i in., 1990). Mimo obecności zmiennych zakłócających, ponowna ekspozycja na SSRI pozwoliłaby na ustalenie silniejszego związku przyczynowego między leczeniem SSRI a pojawieniem się zaburzeń ruchowych. Czynniki te ograniczają możliwość wyciągnięcia stanowczych wniosków na temat związku przyczynowego między stosowaniem SSRI a pojawieniem się i/lub nasileniem zaburzeń ruchowych.
Patofizjologia
Prosty schematyczny model zaburzeń ruchowych przedstawiono na rycinie. Normalnie, dobrowolne ruchy powstają, gdy drogi korowo-rdzeniowe generują impulsy do komórek rogów przednich rdzenia kręgowego, modulowane przez wyjście zwojów podstawy. Kwas gamma-aminomasłowy (GABA) pochodzący ze zwojów podstawnych działa hamująco, wzmacniając aktywację dróg korowo-rdzeniowych. Niedobór wypływu GABA, np. w chorobie Huntingtona, charakteryzuje się ruchami szarpanymi i ekstrawertycznymi.
Wypływ GABA ze zwojów podstawy jest z kolei kontrolowany przez równowagę między dwoma układami neuroprzekaźników, tj. dopaminą (DA) pochodzącą z substantia nigra i acetylocholiną (ACh). Te ostatnie mają przeciwstawny wpływ na aktywność, a tym samym na odpływ ze zwojów podstawy. Zaburzenie równowagi między ACh i DA zmienia wypływ netto ze zwojów podstawy, powodując zaburzenia ruchowe (rycina). Tak więc, parkinsonizm idiopatyczny powstaje w wyniku utraty komórek w istocie czarnej, co zmniejsza ilość hamującego wejścia DA do zwojów podstawy. ACh, teraz stosunkowo mniej przeciwstawne, stymuluje zwoje podstawy, zwiększając hamujące wyjście do corticospinal tracts, produkując bradykinesia, sztywność, maska-jak twarze, chód shuffling i inne objawy charakterystyczne dla choroby Parkinsona.
The (rysunek) przedstawia również, w związku z tym, wpływ konwencjonalnych wysokiej mocy leków przeciwpsychotycznych w produkcji dyskinezy. Środki te, takie jak haloperidol (Haldol), wiążą receptory DA w zwojach podstawy, uniemożliwiając w ten sposób dostęp do DA powstającego w substantia nigra. Efektem netto, podobnie jak w chorobie Parkinsona, jest nieukierunkowane pobudzenie neuronów zawierających ACh. W konsekwencji leczenie polega na dodaniu środka antycholinergicznego, takiego jak benztropina (Cogentin), przywracającego równowagę między DA i ACh oraz przywracającego normalny hamujący odpływ ze zwojów podstawy.
Zawierające serotoninę (5-HT) jądra raphe rozszerzają rozproszone połączenia z bogatą w DA substantia nigra (Dray, 1981). Badania neurofizjologiczne i stymulacja elektryczna wykazały, że 5-HT uwalniana przez jądra raphe hamuje neurony striatalne, efekt ten jest odwracany przez antagonistów 5-HT (Davies i Tongroach, 1978). Jest więc prawdopodobne, że inhibitory neuronalnego wychwytu zwrotnego 5-HT, poprzez zwiększenie dostępności 5-HT, mogą wywołać efekt podobny do tego, jaki wywołują środki blokujące DA (rysunek). W rzeczywistości wykazano, że wysokie dawki fluoksetyny (Prozac) hamują syntezę DA w przodomózgowiu, hipokampie i części zwojów podstawy, zwłaszcza w zwoju ogoniastym (Baldessarini i Marsh, 1990). Można się zatem spodziewać, że zaburzenia ruchowe mogą być skutkiem stosowania SSRI.
Fizjologiczne procesy leżące u podstaw rozwoju akatyzji mogą obejmować interakcję szlaków serotoninergicznych i DA unerwiających układy mezolimbiczne. Chociaż nie zostało to tutaj przedstawione, sugeruje się, że hamujące wejście do tych szlaków DA powoduje jawny i ukryty niepokój charakterystyczny dla akatyzji. Mechanizmy noradrenergiczne mogą być również zaangażowane.
Mechanizmy leżące u podstaw zaburzeń ruchowych wywołanych przez SSRI są prawdopodobnie bardziej złożone niż sugerowano powyżej. Kilka opisów przypadków sugeruje poprawę w zakresie parkinsonizmu i dystonii po dodaniu SSRI (Durif et al., 1995; Keppel Hesselink, 1993; Meerwaldt, 1986). Możliwe jest, że inne wzajemne powiązania pomiędzy unerwieniem zawierającym 5-HT a unerwieniem GABA i ACh mogą przyczyniać się do rozwoju zaburzeń ruchowych (Fibiger i Lloyd, 1984; Schreiber i Pick, 1995). However, these interconnections have yet to be clarified.
Just how SSRIs induce EPS and other movement disorders in some patients, but potentially improve parkinsonism and dystonia in others, remains unclear. Ponadto, gdyby mechanizmy leżące u podstaw zaburzeń ruchowych wywołanych przez SSRI były tak proste, jak tu przedstawiono, należałoby oczekiwać, że zaburzenia ruchowe wywołane przez SSRI byłyby powszechne. W rzeczywistości wskaźniki takich zaburzeń ruchowych pozostają dość niskie.
Kto jest narażony na ryzyko?
Możliwe, że niektórzy pacjenci są bardziej podatni na zaburzenia ruchowe wywołane przez SSRI niż inni. Do kategorii podwyższonego ryzyka należą: a) osoby starsze; b) osoby narażone na wysoki poziom SSRI (z powodu dużych dawek lub zmienionego metabolizmu z powodu interakcji lekowych); c) pacjenci z jednoczesną ekspozycją na neuroleptyki; oraz d) pacjenci z upośledzonym funkcjonowaniem nigro-striatalnym. Pacjenci w podeszłym wieku mogą być podatni na utratę neuronów, co czyni ich wrażliwymi na skutki zwiększonego dopływu 5-HT do szlaków nigro-striatalnych. Ponadto, ze względu na zmniejszone funkcjonowanie wątroby, mogą być podatni na wpływ zwiększonego poziomu ekspozycji na podawane SSRI. Wyraźnie widać, że ekspozycja na neuroleptyki zwiększa ryzyko wystąpienia zaburzeń ruchowych, a taka ekspozycja może zwiększać podatność pacjentów, którym jednocześnie podawane są SSRI.
Można jedynie spekulować na temat wpływu płci. Chociaż doniesienia dotyczące kobiet, u których wystąpiła dyskineza związana ze stosowaniem SSRI, są liczniejsze niż doniesienia dotyczące mężczyzn (tabela), nie można założyć, że kobiety są bardziej podatne na zachorowanie. Z jednej strony obserwowane różnice między płciami mogą być jedynie odzwierciedleniem innej tendencji, tj. częstszego występowania depresji u kobiet i częstszego poszukiwania leczenia z powodu depresji przez kobiety niż mężczyzn (Weissman i Klerman, 1977). W rzeczywistości może być możliwe, że mężczyźni są bardziej niż kobiety podatni na dyskinezy związane ze stosowaniem SSRI. Wśród pacjentów leczonych SSRI w ramach nowozelandzkiego programu monitorowania leków, kobiety (n=3 539) były bardziej podatne niż mężczyźni (n=1 917) (Coulter i Pillans, 1995). Niemniej jednak odsetek mężczyzn, u których wystąpiły zaburzenia ruchowe (n=8, 0,42%) przewyższał odsetek kobiet (n=7, 0,2%), u których to nastąpiło.
Chociaż większość przypadków zaburzeń ruchowych wywołanych przez SSRI dotyczyła fluoksetyny, w czasie mojego wstępnego przeglądu fluoksetyna przewyższała inne SSRI w sprzedaży i była dostępna dłużej niż inne. W związku z tym liczba raportów dotyczących fluoksetyny mogła być po prostu artefaktem tych trendów.
Z drugiej strony, istnieją różnice między efektami SSRI na hamowanie wychwytu DA. Na przykład sertralina (Zoloft) wykazuje bezpośredni efekt zwiększający hamowanie wychwytu DA (Koe i in., 1983); hamujący wpływ serotoninergiczny na układy dopaminergiczne byłby łagodzony przez taki bezpośredni efekt zwiększający. Paroksetyna i fluoksetyna mają niższą moc hamowania wychwytu DA in vitro niż sertralina (Richelson, 1994). Paroksetyna ma również właściwości antycholinergiczne in vitro, co może przyczynić się do zmniejszenia prawdopodobieństwa EPS w porównaniu z niektórymi innymi SSRI.
Opcje leczenia, wnioski
Najrozważniejszymi środkami leczenia może być zmniejszenie dawki lub odstawienie SSRI, przejście na inny lek przeciwdepresyjny i/lub zmniejszenie liczby leków podawanych jednocześnie, które mogły doprowadzić do interakcji lekowych i nasilenia zaburzeń ruchowych po podaniu SSRI. Inne interwencje stosowane w celu złagodzenia dyskinez związanych ze stosowaniem SSRI podsumowano w tabeli.
Zważywszy, że ekspozycja pacjentów na wyżej wymienione SSRI jest obecnie szacowana na ponad 85 milionów, zaburzenia ruchowe związane ze stosowaniem SSRI występują rzadko. Niektórzy pacjenci mogą być bardziej podatni na wystąpienie dyskinez po leczeniu SSRI, np. osoby w podeszłym wieku lub z zaburzeniami neurologicznymi. Lekarze powinni zwrócić szczególną uwagę na pacjentów leczonych SSRI, którzy wymagają stosowania wielu leków z powodu współistniejących schorzeń lub powikłań psychiatrycznych. Ponieważ mogą wystąpić interakcje farmakokinetyczne, które czynią pacjentów podatnymi na dyskinezy, pacjenci powinni być często badani pod kątem oznak pojawiających się zaburzeń ruchowych.
Amsterdam JD, Hornig-Rohan M, Maislin G (1994), Efficacy of alprazolam in reducing fluoxetine-induced jitteriness in patients with major depression. J Clin Psychiatry 55(9):394-400.
Baldessarini RJ, Marsh E (1990), Fluoxetine and side effects. Arch Gen Psychiatry 47(2):191-192 .
Coulter DM, Pillans PI (1995), Fluoxetine and extrapyramidal side effects. Am J Psychiatry 152(1):122-125 .
Davies J, Tongroach P (1978), Neuropharmacological studies on the nigro-striatal and raphe-striatal system in the rat. Eur J Pharmacol 51(2):91-100.
Dray A (1981), Serotonina w zwojach podstawy: Funkcje i interakcje z innymi szlakami neuronowymi. J Physiol (Paris) 77:393-403.
Durif F, Vidailhet M, Bonnet AM et al. (1995), Levodopa-induced dyskinesias are improved by fluoxetine. Neurology 45(10):1855-1858.
Fibiger HC, Lloyd KG (1984), Neurobiological substrates of tardive dyskinesia: the GABA hypothesis. Trends Neurosci 7:462-464.
Jimenez-Jimenez FJ, Tejeiro J, Martinez-Junquera G et al. (1994), Parkinsonism exacerbated by paroxetine. Neurology 44(12):2406.
Keppel Hesselink JM (1993), Serotonina, depresja, i PD. Neurology 43(8):1624-1625 .
Koe BK, Weissman A, Welch WM, Browne RG (1983), Sertraline, 1S,4S-N-methyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylamine, a new uptake inhibitor with selectivity for serotonin. J Pharmacol Exp Ther 226(3):686-700.
Leo RJ (1996), Movement disorders associated with the serotonin selective reuptake inhibitors. J Clin Psychiatry 57(10):449-454 .
Leo RJ, Lichter DG, Hershey LA (1995), Parkinsonism associated with fluoxetine and cimetidine: a case report. J Geriatr Psychiatry Neurol 8(4):231-233.
Maany I, Dhopesh V (1990), Akathisia and fluoxetine. J Clin Psychiatry 51(5):210-212 .
Meerwaldt JD (1986), Treatment of hypokinetic rigid syndrome with fluvoxamine maleate. Lancet 1(8487):977-978 .
Ozdemir V, Naranjo CA, Herrmann N et al. (1997), Paroxetine potentiates the central nervous system side effects of perphenazine: contribution of cytochrome P4502D6 inhibition in vivo. Clin Pharmacol Ther 62(3):334-347.
Reccoppa L, Welch WA, Ware MR (1990), Acute dystonia and fluoxetine. J Clin Psychiatry 51(11):487 .
Richelson E (1994), The pharmacology of antidepressants at the synapse: focus on newer compounds. J Clin Psychiatry 55(suppl A):34-39 .
.