W stanie ustalonym, ze względu na powolny obrót histologicznie nienaruszonego nabłonka dróg oddechowych, BCs są stosunkowo spokojne. Jednak w odpowiedzi na uraz BCs stają się aktywne, nabywając zestaw fenotypów związanych z uszkodzeniem, wymaganych do szybkiej restytucji i późniejszej regeneracji normalnie zróżnicowanej bariery nabłonkowej. Proces ten obejmuje zmiany w organizacji cytoszkieletu, tak że oprócz konstytutywnie wyrażanej przez te komórki keratyny (KRT)5, BC nabywają wimentyny związanej z komórkami mezenchymalnymi, różnych metaloproteinaz macierzy niezbędnych do migracji ponad uszkodzoną błoną podstawną oraz związanych z komórkami kolczystokomórkowymi KRT6, KRT13 i KRT14 wymaganych do utworzenia prowizorycznej bariery. Jednak do pełnej naprawy wymagana jest funkcja komórek macierzystych/progenitorowych BC dróg oddechowych, która obejmuje samoodnawianie i ekspansję pochodzących z BC „wczesnych progenitorów”, zwanych również komórkami pośrednimi, które pod kontrolą specyficznych sygnałów pochodzących z niszy, w tym związanych ze szlakiem Notch, różnicują się w komórki rzęskowe i wydzielnicze.

Jak drogi oddechowe pozostają chronione przed patogenami podczas urazu, kiedy uszkodzeniu ulegają zróżnicowane komórki normalnie pełniące funkcje obronne gospodarza, a BCs, które są znacznie mniej „doświadczone” w pośredniczeniu w interakcjach gospodarz-patogen, stają się bezpośrednio narażone na środowisko zewnętrzne pełne mikrobów? Odpowiedź na to pytanie przyniosły ostatnie badania Amatngalima i wsp., w których autorzy wykazali, że BC dróg oddechowych, oprócz ich znanej roli komórek macierzystych/progenitorowych, mogą służyć jako unikalne źródło czynników obronnych gospodarza. W tym badaniu, ludzkie BC dróg oddechowych, ale nie zróżnicowany nabłonek dróg oddechowych, odpowiedziały na stymulację Haemophilus influenzae, powszechnym patogenem układu oddechowego, z podwyższoną regulacją RNazy 7, białka przeciwbakteryjnego pierwotnie oczyszczonego z keratynocytów skóry. Ponadto, szereg innych mediatorów wrodzonej odporności było podwyższonych w BC dróg oddechowych, w tym peptyd antybakteryjny ludzka β-defensyna (hBD)-2, lipokalina 2, cytokiny prozapalne interleukina (IL)-6 i IL-8 oraz chemokina CCL20. Chociaż rola komórek nabłonkowych w pośredniczeniu we wrodzonej odpowiedzi immunologicznej została dobrze ustalona, obserwacja, że komórki macierzyste nabłonka, oprócz ich roli w utrzymaniu i naprawie tkanek, mogą przyczyniać się do wrodzonej obrony immunologicznej, jest nowością i ma ważne implikacje dla lepszego zrozumienia zarówno interakcji gospodarz-mikrob i regeneracji nabłonka.

We wcześniejszych badaniach opisano BC dróg oddechowych jako cel patogenów układu oddechowego. Patogen oportunistyczny, Pseudomonas aeruginosa, który powoduje ciężkie infekcje dróg oddechowych u pacjentów z mukowiscydozą i innymi chorobami płuc, silnie wiąże się z BCs wykazującymi ekspresję KRT13 w naprawczym nabłonku dróg oddechowych. W wiązaniu tym pośredniczy integryna α5β1, która jest wyregulowana w BC dróg oddechowych migrujących do obszaru rany. Po przerwaniu bariery ścisłego połączenia wiele wirusów może uzyskać dostęp do BC, w tym rhinowirus, który wiąże cząsteczkę adhezji międzykomórkowej (ICAM)-1 na proliferujących BC wykazujących ekspresję KRT14. Co ciekawe, zakażenie BC rinowirusem zwiększa ekspresję czynnika wzrostu nerwów i jego receptora, markera komórek macierzystych BC dróg oddechowych, co jest potencjalnie istotne dla regulacji przeżycia BC i dalszej promocji wnikania wirusa. Po uszkodzeniu nabłonka dróg oddechowych, BC dróg oddechowych mogą zostać zainfekowane wirusem syncytialnym układu oddechowego, który skłania los BC w kierunku linii komórek produkujących śluz i hamuje różnicowanie w komórki rzęskowe, generując hiperplazję śluzową powszechnie obserwowaną w chorobach płuc u ludzi, w tym astmie i przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc (POChP). Podważając ten tradycyjny pogląd o BC dróg oddechowych jako jedynie celu patogenów wykorzystywanych przez te ostatnie do ułatwienia patogenezy drobnoustrojów i infekcyjnego uszkodzenia tkanek, Amatngalim i wsp. dostarczyli dowodów na to, że BC dróg oddechowych mogą wyczuwać obecność patogenów i odpowiadać na nie produkcją czynników przeciwdrobnoustrojowych i cytokin, które aktywują różne aspekty odpowiedzi immunologicznej, sugerując, że BC mogą uczestniczyć w interakcjach gospodarz-mikroby jako wrodzone komórki odpornościowe.

Zdolność komórki do rozpoznawania „nie-ja” poprzez receptory, które wyczuwają wspólne mikrobowe wzory, a nie specyficzne antygeny, kluczowa cecha wrodzonej odporności, może mieć całkiem wyjątkowe znaczenie, gdy komórka ta jest komórką macierzystą tkanki. Może to być strategia, która pozwala komórkom macierzystym na wielozadaniowość podczas procesu naprawczego, tak że pojedyncze wydarzenie, tj. wyczuwanie zagrożenia mikrobiologicznego, pozwoli na jednoczesne wystąpienie dwóch reakcji ochronnych, regeneracji tkanki i obrony przeciwdrobnoustrojowej, w sytuacji, gdy obie odpowiedzi są równie ważne. Chociaż Amatngalim i wsp. nie oceniali wpływu wrodzonej aktywacji immunologicznej BCs dróg oddechowych na ich zdolność do zabijania bakterii lub pośredniczenia w naprawie tkanek, wiadomo, że rozpoznawanie wzorców mikrobiologicznych przez komórki nabłonka dróg oddechowych za pośrednictwem receptorów Toll-podobnych (TLRs) może stymulować proliferację i naprawę tkanek. Zgodnie z tą koncepcją, stymulacja jelitowych komórek macierzystych Lgr5 bakteryjnym peptydoglikanem, wspólnym motywem bakteryjnym rozpoznawanym przez cytozolowy czujnik odporności wrodzonej Nod2, chroni tę populację komórek macierzystych przed śmiercią spowodowaną stresem oksydacyjnym i wzmaga regenerację nabłonka. Ostatnio wykazano, że sygnalizacja TLR2 w komórkach macierzystych nabłonka jelit i piersi promuje zdolność tych komórek do samoodnowy i regeneracji

Inną interesującą obserwacją dokonaną przez Amatngalim i wsp. było to, że przejściowe uszkodzenie nabłonka indukowane dymem papierosowym zwiększało ekspresję RNazy 7 w BC dróg oddechowych nawet przy braku patogenów. Odpowiedź ta była zależna od sygnalizacji przez receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR), który jest wysoce wyrażony w BC dróg oddechowych i wiadomo, że pośredniczy w naprawie tkanek i produkcji cytokin zapalnych w nabłonku dróg oddechowych wywołanych wzorcami bakteryjnymi i dymem papierosowym oraz promuje patologiczne programowanie BC dróg oddechowych w odpowiedzi na palenie tytoniu. Tak więc, zwiększenie potencjału przeciwdrobnoustrojowego BC poprzez aktywację sygnalizacji EGFR może stanowić odpowiedź obronną BC na uraz, która przygotowuje tę populację komórek macierzystych/progenitorowych do ewentualnego ataku drobnoustrojów, wspólnego „towarzysza” uszkodzenia tkanek. Podobna strategia została opisana dla ludzkiego naskórka, gdzie sterylny uraz promuje ekspresję peptydów antybakteryjnych, w tym hBD-3, które mogą chronić przed powszechnym patogenem skóry Staphylococcus aureus . Odpowiedź ta jest zależna od EGFR aktywowanego przez heparynę wiążącą naskórkowy czynnik wzrostu uwalniany z keratynocytów po zranieniu skóry. Inhibitor EGFR, powszechnie stosowany w leczeniu raka płuc, wyraźnie zmniejsza integralność bariery naskórkowej, ekspresję RNazy 7 i aktywność przeciwdrobnoustrojową ludzkich keratynocytów, co jest zgodne z rolą EGFR w zwiększaniu obrony nabłonkowej gospodarza w odpowiedzi na uraz. Nie tylko wzorce mikrobiologiczne i uraz, ale także peptydy przeciwdrobnoustrojowe indukowane w odpowiedzi na te bodźce promują naprawę tkanek i produkcję cytokin odporności wrodzonej, wykorzystując mechanizm zależny od EGFR. Biorąc pod uwagę, że oprócz EGFR, BCs dróg oddechowych wyrażają szeroki zestaw ligandów EGFR , możliwe jest, że ta populacja komórek macierzystych/progenitorowych może jednocześnie uczestniczyć w naprawie tkanek i wrodzonej odpowiedzi immunologicznej poprzez aktywację auto/parakrynnej sygnalizacji EGFR (rysunek 1).

Nowa, wrodzona funkcja immunologiczna komórek macierzystych BC dróg oddechowych może mieć znaczenie w patogenezie choroby. Zaburzenie bariery ścisłego połączenia, wspólna cecha astmy i choroby dróg oddechowych wywołanej paleniem tytoniu, często pośredniczona przez zmienioną sygnalizację EGFR, może uczynić BC dróg oddechowych dostępnymi dla patogenów. Utrzymująca się aktywacja wrodzonej odpowiedzi immunologicznej w BC dróg oddechowych przez ten mechanizm może przyczyniać się do przewlekłego stanu zapalnego charakterystycznego dla tych schorzeń. Metaplazja płaska i remodeling przypominający przejście nabłonkowo-mezenchymalne, generowane przez BC dróg oddechowych w odpowiedzi na uraz, są powszechnie obserwowane w drogach oddechowych pacjentów z POChP i związane z podwyższeniem stężenia cytokin zapalnych, takich jak IL-1β, IL-8 i IL-33. Przesadna wrodzona sygnalizacja immunologiczna w komórkach macierzystych/progenitorowych może prowadzić do zwiększonej samoodnowy, potencjalnie prowadząc do kancerogenezy, co jest szczególnie istotne w przypadku raka płuc wywołanego paleniem tytoniu, dla którego BC dróg oddechowych są uważane za komórkę wyjściową.

Dalsze zrozumienie, w jaki sposób BCs przyczyniają się do obrony i naprawy gospodarza w ludzkich drogach oddechowych i jak te dwa procesy są skoordynowane, zapewni ważny wgląd w mechanizmy chorób płuc u ludzi i zidentyfikuje cele dla nowych podejść terapeutycznych w celu przywrócenia prawidłowej bariery nabłonka dróg oddechowych w tych chorobach poprzez normalizację zarówno komórek macierzystych, jak i wrodzonych funkcji immunologicznych BCs w drogach oddechowych.

.