Abstract

Although traditional Chinese medicine (TCM) and Western medicine have evolved on distinct philosophical foundations and reasoning methods, an increasing body of scientific data has begun to reveal commonalities. Pojawiające się dowody naukowe potwierdziły słuszność i zidentyfikowały mechanizmy molekularne wielu starożytnych teorii TCM. Jednym z przykładów jest koncepcja „Nerki rządzą kośćmi”. Poniżej omówimy mechanizmy molekularne wspierające tę teorię i jej potencjalne znaczenie w leczeniu powikłań przewlekłej choroby nerek (CKD) i cukrzycy. Dwa szlaki sygnałowe istotne dla metabolizmu wapniowo-fosforanowego mogą pośredniczyć w wpływie nerek na homeostazę kości, z których jeden wymaga nerkowej produkcji bioaktywnej witaminy D, a drugi angażuje oś endokrynną opartą na nerkowej ekspresji Klotho i wydzielanym przez kości czynniku wzrostu fibroblastów 23. Zaburzenie któregokolwiek z tych szlaków może prowadzić do zaburzeń równowagi wapniowo-fosforanowej i zwapnienia naczyń krwionośnych, przyspieszając metaboliczne zaburzenia kostne. Chińskie ziołolecznictwo jest terapią wspomagającą, szeroko stosowaną w leczeniu CKD i cukrzycy. Nasze wyniki pokazują efekty terapeutyczne i mechanizmy leżące u podstaw preparatu z chińskich ziół, ekstraktów Shen-An, w nefropatii cukrzycowej i osteodystrofii nerkowej. Wierzymy, że inteligentne połączenie koncepcji Wschodu i Zachodu posiada wielką obietnicę inspirowania nowych pomysłów i terapii w celu zapobiegania i leczenia powikłań CKD i diabetes.

1. „Nerki rządzą kośćmi” Teoria w tradycyjnej medycynie chińskiej

W tradycyjnej medycynie chińskiej (TCM), wzrost i rozwój kości są wzajemnie powiązane z funkcją nerek. Koncepcja ta pojawiła się po raz pierwszy w Wewnętrznym Klasyku Żółtego Cesarza. Książka ta została napisana przed 100 r. p.n.e., ale nadal jest uważana za najważniejszy filar TCM, ponieważ ustanowiła podstawowe teorie TCM, które pozostają bardzo istotne i inspirują nowe pomysły terapeutyczne dzisiaj. Pierwszy rozdział Klasyki Wewnętrznej wskazywał na nierozerwalny związek pomiędzy naturalnym postępem ludzkiego życia (w kategoriach wzrostu, rozwoju, reprodukcji i starzenia się) a zmianami w stanie kości oraz na to, że oba te procesy są kontrolowane przez Esencję Nerek (tj. Kidney Jing). Jest to początek teorii znanej jako „Nerki Store Essence i kości Govern”. W skrócie, nazywamy to „Nerki rządzą kości.”

Znaczenie „Nerki rządzą kości” jest dwojaki . W szerokim sensie, nerki przechowywać Esencji. Esencja nerek składa się z Esencji Przed-Niebiańskiej i Esencji Po-Niebiańskiej. Esencja Przed-Niebiańska odnosi się do czynników genetycznych i warunków konstytucyjnych odziedziczonych od rodziców przed urodzeniem. Esencja Post-Heaven Essence odnosi się do pożywienia otrzymanego z pokarmów i fizjologicznej rezerwy/nadwyżki wytworzonej przez funkcje metaboliczne ciała po urodzeniu. Esencja Nerek jest krytyczną substancją i fundamentem leżącym u podstaw całego ludzkiego życia, włączając w to wzrost, rozwój, reprodukcję, starzenie się i wszystkie funkcje. Esencja Nerek generuje Kidney Qi, które przekształca się w Kidney Yin i Kidney Yang. Kidney Yang promuje i napędza wzrost, a Kidney Yin nawilża i odżywia narządy i tkanki. Są one wzajemnie kontrolowane i współzależne. Delikatna interakcja pomiędzy nimi zapewnia, że ciało pozostaje w ciągle zmieniającym się, ale natychmiastowo zrównoważonym stanie. Niedobór Esencji Nerkowej lub zaburzenie równowagi Yin-Yang może wpływać na rozwój chorób przewlekłych i przyspieszać proces starzenia się. Z drugiej strony, w wąskim znaczeniu, Esencja Nerek jest krytyczna dla rozwoju szkieletu. Kidney Essence w swojej obfitości może odżywiać szpik kostny i wzmacniać strukturę kości. Niedobór Esencji Nerek może przyczynić się do późnego zamknięcia ciemiączka i osteomalacji u dzieci oraz osteoporozy i zwiększonego ryzyka złamań u osób starszych.

Based on this theory, generations of TCM doctors have emphasised tonifying Kidney Essence for the treatment of various bone disorders and chronic diseases and have also used this strategy to slow down aging processes. Podejście to konsekwentnie okazywało się skuteczne w praktyce klinicznej. Na przykład, Gu Sui Bu (Drynaria fortunei), zioło tonizujące nerki, może promować różnicowanie i dojrzewanie osteoblastów oraz poprawiać masę i wytrzymałość kości. Zioła, które tonizują nerki Yang, na przykład Xian Mao (Curculigo orchioides), Yin Yang Huo (Herba Epimedii), Ba Ji Tian (Morinda officinalis), Rou Cong Rong (Cistanche deserticola), Du Zhong (Eucommia ulmoides), Bu Gu Zhi (Psoralea corylifolia), Huang Qi (Astragalus membranaceus), Tu Si Zi (Cuscuta chinensis) i Xu Duan (Dipsacus asper) oraz zioła tonizujące nerki Yin, na przykład Nu Zhen Zi (Fructus Ligustri Lucidi), oferują znaczącą ochronę w przypadku osteoporozy związanej z wiekiem i wywołanej lekami. Liao et al. badali 115,327 pacjentów na Tajwanie, którzy mieli nowo zdiagnozowane złamania. Pięć procent tych pacjentów korzystało z chińskiej medycyny ziołowej adjunctively do leczenia złamań. Pacjenci ci mieli znacznie szybszy powrót do zdrowia i niższe wydatki medyczne w ciągu sześciu miesięcy po złamaniu, w porównaniu do osób nie stosujących ziół. Co ciekawe, częstość występowania powikłań sercowo-naczyniowych, przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, cukrzycy i udaru mózgu była również znacząco niższa u pacjentów leczonych ziołami.

2. mechanizmy molekularne „nerki rządzą kośćmi”: Witamina D i FGF23-Klotho

„Nerki rządzą kośćmi” to starożytna teoria, która przetrwała próbę czasu w klinicznej praktyce medycyny chińskiej. Jednakże, jak zrozumieć tę teorię w kontekście biochemicznych i molekularnych mechanizmów współczesnej nauki było intrygującym pytaniem.

Skuteczne leczenie krzywicy u dzieci i osteomalacji u dorosłych przy użyciu witaminy D ilustruje ważną rolę, jaką nerki odgrywają w homeostazie kości. Witamina D3 jest syntetyzowana w naskórku w odpowiedzi na promieniowanie UV-B, przekształcana do 25(OH)D3 w wątrobie, a następnie transportowana do nerek, gdzie jest przekształcana do biologicznie aktywnej witaminy D, 1,25(OH)2D3, znanej również jako kalcytriol. Kalcytriol i hormon przytarczyc (PTH) zapewniają ścisłą kontrolę poziomu wapnia w osoczu poprzez pętlę ujemnego sprzężenia zwrotnego, która reguluje trzy szlaki: wchłanianie jelitowe, wchłanianie nerkowe oraz szkieletowe uwalnianie wapnia i fosforanu. Kalcytriol może podnosić poziom wapnia i fosforanu w osoczu, co skutkuje mineralizacją szkieletu i zwiększeniem gęstości kości (przegląd w ). W medycynie chińskiej niedobór Kidney Qi, czyli słaba funkcja nerek, prowadzi do patologicznie niskiego poziomu kalcytriolu, co z kolei prowadzi do osteoporozy i osteomalacji. Dlatego witamina D3 jest mniej skuteczna w leczeniu chorób kości spowodowanych przewlekłą niewydolnością nerek, ponieważ nie może być przez nie uaktywniona. Dla tych pacjentów, kalcytriol lub jego aktywne analogi są lepszym wyborem leczenia .

Odkrycia od 2000 roku zidentyfikowały nową oś endokrynną kość-nerki, zapewniając dalszy wgląd w mechanizmy molekularne leżące u podstaw teorii „Nerki rządzą kośćmi”. Ta kostno-nerkowa oś, oparta na wydzielanym przez kości FGF23 i wyrażanym przez nerki Klotho, odgrywa kluczową rolę w metabolizmie wapniowo-fosforanowym i regulacji witaminy D .

Fibroblastyczne czynniki wzrostu (FGFs) są zróżnicowaną rodziną wewnątrzkomórkowych, autokrynnych/parakrynnych i endokrynnych czynników, które regulują wzrost komórek, transformację i metabolizm. FGF23, członek podrodziny FGF19 endokrynnych FGF, jest wydzielany głównie przez osteoblasty i osteocyty. Endokrynne FGF wymagają kofaktorów do stabilnego wiązania się z receptorami FGF (FGFRs) i późniejszej sygnalizacji lokalnej. Profile ekspresji kofaktorów określają specyficzność sygnalizacji endokrynnych FGFs.

Jednym z kofaktorów FGF jest Klotho, białko „antiaging” odkryte w 1997 roku. Klotho jest białkiem transmembranowym i kofaktorem dla FGF23 i jest ważny w homeostazie wapniowo-fosforanowej. Klotho ulega ekspresji przede wszystkim w nerkach, splocie naczyniówkowym mózgu i przytarczycach. Klotho wyrażony w dystalnych kanalikach nerkowych wiąże się z receptorem FGF 1c (FGFR1c), który przekształca FGFR1c w receptor specyficzny dla FGF23. Nerki stają się zatem narządem docelowym dla FGF23 wydzielanego przez kości.

Wiązanie FGF23 z Klotho/FGFR1c ma dwa główne efekty fizjologiczne . Po pierwsze, nerkowa reabsorpcja fosforanu jest hamowana, zwiększając wydalanie fosforanu i zmniejszając poziom fosforanu w surowicy. Po drugie, FGF23 obniża produkcję kalcytriolu w nerkach, podczas gdy kalcytriol podwyższa szkieletową ekspresję FGF23. Tak więc, oprócz dobrze znanej pętli ujemnego sprzężenia zwrotnego PTH i witaminy D, FGF23 i witamina D tworzą kolejny mechanizm ujemnego sprzężenia zwrotnego, aby zapewnić precyzyjną regulację stężenia wapnia w surowicy. W skrócie, FGF23 obniża poziom witaminy D poprzez regulację enzymatycznej konwersji 25(OH)D3 do 1,25(OH)2D3 (biologicznie aktywny kalcytriol) i 24,25(OH)2D3 (biologicznie nieaktywny). Razem, FGF23-Klotho, witamina D i PTH odgrywają kluczowe role w utrzymaniu homeostazy wapniowo-fosforanowej (Rycina 1).

Rycina 1

Uproszczony schemat przedstawiający regulację stężenia wapnia i fosforanów w surowicy przez hormon przytarczyc, witaminę D i FGF23. PTH: hormon przytarczyc; PTG: gruczoł przytarczyc; Ca: wapń; P: fosforan.

FGF23 i Klotho są również ważne w promowaniu rozwoju i spowalnianiu starzenia się. Myszy z nokautem Klotho i myszy z nokautem FGF23 wykazują podobny wzór hiperfosfatemii i rozległe zwapnienie naczyń krwionośnych. Ponadto, myszy z nokautem Klotho wykazują spowolniony wzrost i przedwczesne starzenie się. Fenotypy związane ze starzeniem się obejmują osteoporozę, rozedmę płuc, hipogonadyzm, zanik skóry i przedwczesną śmierć. Ostatnie badania zaczęły sugerować podobne role dla Klotho u ludzi . Na przykład, dzieci z organicznym niedoborem hormonu wzrostu mają znacznie niższy poziom Klotho w surowicy niż normalne dzieci. Zakrojone na szeroką skalę badanie 2734 starszych dorosłych (w wieku 71-80 lat) wykazało bezpośrednią korelację między stężeniem Klotho w osoczu a siłą kolana w czasie, sugerując potencjalną rolę Klotho w modyfikowaniu siły mięśni szkieletowych .

Te naukowe odkrycia przypominają teorię TCM „Nerki rządzą kośćmi”. Kliniczne objawy niedoboru esencji nerek, w tym zmęczenie, opóźniony wzrost i rozwój, ból i osłabienie w dolnej części pleców i kolan, i wczesne starzenie się, są uderzająco podobne do fenotypu niedoboru Klotho. Dlatego proponujemy, że Klotho przynajmniej częściowo leży u podstaw koncepcji Kidney Essence. Zgodnie z tą teorią, Kidney Essence jest przekształcana w Kidney Qi, co na poziomie molekularnym odpowiada przekształcaniu Klotho przez FGFR1c w receptor FGF23 o wysokim powinowactwie, który wiąże się z FGF23, aby spełniać funkcję regulującą metabolizm wapniowo-fosforanowy. Innymi słowy, proces „Nerki rządzą kośćmi” jest częściowo realizowany przez Klotho wydzielany przez nerki i FGF23 pochodzący z kości. Kidney Qi generuje dalej Kidney Yang i Kidney Yin. 1,25(OH)2D3 przypomina funkcję Kidney Yang w promowaniu wzrostu i wytrzymałości kości, podczas gdy biologicznie nieaktywny 24,25(OH)2D3 przypomina Kidney Yin w swojej roli ograniczania produkcji 1,25(OH)2D3. Medycyna chińska, w sposób uproszczony, uważa skomplikowaną regulację homeostazy wapniowo-fosforanowej za część równowagi Yin-Yang regulowanej przez Kidney Essence.

Klotho występuje również w formie rozpuszczalnej. Przekonujące badania wykazują, że głównym źródłem rozpuszczalnego Klotho są nerki. Rozpuszczalne poziomy Klotho w moczu i krwi są wysoce skorelowane z nerkową ekspresją Klotho u gryzoni. Chociaż Klotho może być również wytwarzany przez gruczoł przytarczyc, chirurgiczne usunięcie przytarczyc u ludzi z przewlekłą niewydolnością nerek nie miało znaczącego wpływu na ich poziom rozpuszczalnego Klotho. Ponieważ rozpuszczalny Klotho jest łatwo wykrywalny, a spadek jego poziomu wykazał istotne korelacje we wczesnych fazach chorób układu krążenia i nerek, zyskał on uwagę jako potencjalny wczesny marker diagnostyczny dla tych chorób.

3. Przewlekła choroba nerek, cukrzyca, metaboliczne zaburzenia kości i FGF23-Klotho

Based na TCM teorii, ponieważ nerki rządzą kości możemy wywnioskować, że każdy przewlekły stan z niedoborem Kidney Essence prawdopodobnie doprowadzi do zaburzeń kostnych. Rzeczywiście, ostatnie badania naukowe dostarczyły przekonujących dowodów na poparcie tego poglądu. Przewlekła choroba nerek (CKD) i cukrzyca są dwa przykłady, które pokazują związek między Kidney Essence Deficiency i nieprawidłowego metabolizmu bone.

CKD, zdefiniowane jako stopniowa utrata funkcji nerek w czasie, jest globalnym problemem zdrowia publicznego, które dotyka 5-10% światowej populacji. CKD postępuje w 5 stadiach zaawansowania, charakteryzujących się poziomem wskaźnika filtracji kłębuszkowej (GFR), białkomoczem i patologicznymi nieprawidłowościami w nerkach. Stadium 5 CKD, znane również jako schyłkowa niewydolność nerek (ESRD), wymaga dializoterapii lub przeszczepu nerki. Z perspektywy TCM, Niedobór Esencji Nerek jest główną cechą CKD.

Cukrzyca stała się epidemią współczesnych czasów. W szczególności, cukrzyca typu 2 (T2DM) dotyka 370 milionów ludzi na całym świecie. Chiny były jedną z pierwszych kultur, które rozpoznały cukrzycę. Teoria TCM definiuje niedobór Esencji Nerek jako główną przyczynę cukrzycy, poprzez niezdolność do generowania wystarczającej ilości Qi Nerek do kontrolowania metabolizmu glukozy. Ten niedobór Esencji Nerek jest jeszcze bardziej wyraźny w nefropatii cukrzycowej. Pomimo lepszej kontroli poziomu glukozy we krwi za pomocą leków, u 42% amerykańskich pacjentów z cukrzycą rozwija się choroba nerek. Nefropatia cukrzycowa jest najczęstszą przyczyną CKD w krajach rozwiniętych, stanowiąc 25-40% przypadków ESRD .

Metaboliczne zaburzenia kostne są powszechne w CKD i cukrzycy. Mogą one występować w różnych formach, w tym w postaci zaburzeń gospodarki wapniowo-fosforanowej, zwapnień naczyniowych i osteodystrofii nerkowej.

Zwapnienia naczyniowe są powszechną, ale ukrytą formą choroby kości, która w rzeczywistości jest formą wewnątrznaczyniowego, pozaszkieletowego, ektopowego kostnienia. Jako niezależny czynnik ryzyka zachorowalności i śmiertelności, zwapnienie naczyń jest szczególnie częste w ESRD i T2DM i przyczynia się do mikro- i makronaczyniowych powikłań cukrzycy. Chociaż kiedyś uważano, że jest to pasywny proces odkładania się wapnia na ścianie naczyniowej, od lat 90. ubiegłego wieku wiele badań jasno wykazało, że zwapnienie naczyń jest aktywnie regulowanym procesem patofizjologicznym, odtwarzającym chondroosteogenezę w miażdżycowo zmienionych tętnicach i zastawkach (przegląd w ).

Klotho niedobór, jako część Kidney Essence Deficiency, jest szeroko obecny w CKD i cukrzycy i może odgrywać ważną rolę w rozwoju zaburzeń metabolicznych kości. Wiele badań wykazało równoczesny spadek ekspresji Klotho i funkcji nerek u pacjentów z CKD. Stwierdzono, że poziom rozpuszczalnego Klotho jest dodatnio skorelowany z GFR i ujemnie skorelowany z poziomem albumin w moczu. Niższe poziomy Klotho w surowicy są również często obserwowane u osób z cukrzycą, a jest to szczególnie oczywiste w obecności nefropatii cukrzycowej, gdy funkcja nerek uległa pogorszeniu .

Jak omówiono powyżej, niedobór Klotho w nerkach prowadzi do zmniejszenia sygnalizacji pośredniczonej przez FGF23. Dlatego, crosstalk między nerkami i kośćmi rozpada się. Zaburzone zostają mechanizmy regulujące homeostazę wapniowo-fosforanową, a w szczególności zapobiegające hiperfosfatemii. W konsekwencji dochodzi do zaburzenia równowagi wapniowo-fosforanowej, objawiającej się hiperfosfatemią i hipokalcemią. Z jednej strony zaburzenie to stymuluje wewnątrznaczyniowe odkładanie wapnia i fosforanów oraz różnicowanie osteochondrocytarne, przyspieszając zwapnienie naczyń krwionośnych, co z kolei nasila mikro- i makronaczyniowe powikłania cukrzycy. Z drugiej strony, normalny proces mineralizacji kości jest zaburzony, co przyspiesza rozwój zaburzeń mineralnych i kostnych w CKD (CKD-MBD) (przegląd w ).

Znaczenie Klotho i FGF23 częściowo polega na możliwości, że ich dysregulacja stanowi najwcześniejsze zmiany w CKD i nefropatii cukrzycowej, przed wykrywalnymi zmianami w witaminie D i PTH i znacznie wcześniej niż wystąpienie hiperfosfatemii i hipokalcemii . Niedobór Klotho, spowodowany obniżonym poziomem ekspresji lub polimorfizmem genu, który zmniejsza zdolność wiązania FGF23, może prowadzić do oporności na FGF23 i kompensacyjnego wzrostu stężenia FGF23 w surowicy. To z kolei przyczynia się do spadku kalcytriolu i wtórnego wzrostu PTH, dalej zaburzając metabolizm wapniowo-fosforanowy (Rycina 2). Tak więc niedobór Klotho jest kluczowym wczesnym etapem progresji choroby nerek i kluczowym czynnikiem w rozwoju powikłań cukrzycowych. Dlatego też Klotho jest nie tylko wczesnym markerem diagnostycznym, ale również obiecującym celem terapeutycznym w CKD i cukrzycy. W rzeczywistości ostatnie badania badające upregulation Klotho w zwierzęcych modelach cukrzycy i nefropatii cukrzycowej wykazały obiecujące wyniki w ochronie komórek wysepek trzustkowych i zmniejszeniu zwłóknienia nerek .

Rycina 2

Konsekwencje zaburzonej sygnalizacji FGF23-Klotho. Należy pamiętać, że jest to wieloczynnikowy wieloetapowy złożony proces.

4. Chińska medycyna ziołowa dla nefropatii cukrzycowej i CKD

Jako że niedobór esencji nerek jest przyczyną cukrzycy, jak również konsekwencją nefropatii cukrzycowej i CKD, poprawa funkcji nerek poprzez tonizację esencji nerek za pomocą leków ziołowych jest ważną strategią leczenia TCM. Takie preparaty ziołowe były szeroko stosowane w Chinach kontynentalnych i na Tajwanie jako terapia uzupełniająca w leczeniu cukrzycy i CKD .

Ostatnie badania wykazały, że w latach 1998-2008, 4% populacji Tajwanu miało T2DM, 13,9% z nich używało chińskiego ziołolecznictwa w celu uzupełnienia konwencjonalnego leczenia. Ci pacjenci z T2DM mieli znacząco niższe ryzyko niewydolności nerek w porównaniu z tymi, którzy nie stosowali ziołolecznictwa. W innym badaniu testowano kapsułki Tianqi, chiński preparat ziołowy zawierający 10 składników ziołowych, u 420 osób z upośledzoną tolerancją glukozy w podwójnie zaślepionym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu. Pod koniec 12-miesięcznego leczenia odsetek osób z prawidłową tolerancją glukozy był znacznie wyższy w grupie stosującej Tianqi (63,13%) w porównaniu z grupą placebo (46,60%). Tianqi zmniejszał ryzyko rozwoju T2DM o 32,1%. Nie zaobserwowano toksyczności ani ciężkich działań niepożądanych. Badanie to wykazało bezpieczeństwo stosowania Tianqi i jego potencjał w zapobieganiu cukrzycy u osób z upośledzoną tolerancją glukozy.

Nasze badania kliniczne również wykazały wartość terapeutyczną chińskich leków ziołowych w leczeniu i zapobieganiu CKD. Jednym z przykładów są ekstrakty Shen-An, preparat ziołowy oczyszczający nerki z toksyn, który, jak wykazaliśmy, poprawia czynność nerek i objawy kliniczne u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek.

Zgodnie z TCM , Niedobór Esencji Nerek w nefropatii cukrzycowej i CKD prowadzi do niezdolności nerek do zatrzymywania niezbędnych substancji (np. albuminy i czerwone krwinki) oraz do usuwania zmętnienia (tj. produktów odpadowych przemiany materii). W rezultacie dochodzi do białkomoczu i krwiomoczu, a we krwi gromadzą się duże ilości produktów odpadowych. Koncepcja ta jest podobna do rozumienia patogenezy CKD w medycynie zachodniej. Dlatego też, strategia TCM w leczeniu CKD polega na tonizowaniu nerek i odprowadzaniu zmętnień, innymi słowy, na poprawie funkcji nerek i ułatwieniu usuwania produktów odpadowych. Formuła Shen-An odzwierciedla tę koncepcję.

Wyciągi Shen-An składają się z trzech składników, Yin Yang Huo (Herba Epimedii), Huang Qi (Astragalus membranaceus) i Da Huang (Rheum officinale, znany również jako chiński rabarbar). Herba Epimedii działa jako zioło główne, Astragalus membranaceus działa jako zioło zastępcze, a Rheum officinale działa jako zioło pomocnicze i wysłannicze w ich hierarchii ważności. Herba Epimedii, Astragalus membranaceus i Rheum officinale są mieszane w stosunku 2 : 2 : 1 w stosunku do wagi suchych ziół. Proces ekstrakcji semibionowej (SBE) zastosowano w celu maksymalizacji stopnia ekstrakcji ziół głównych i zastępczych. Optymalne warunki ekstrakcji to 5-godzinna ekstrakcja wodna, składająca się z 3 kolejnych etapów, tj. ekstrakcja w pH2 przez 2 godziny, ekstrakcja w pH7 przez 2 godziny i ekstrakcja w pH9 przez 1 godzinę. Wyekstrahowane wskaźniki Herba Epimedii i Astragalus membranaceus wynosiły odpowiednio 95,95% i 95,62%.

Herba Epimedii jest ważnym ziołem w praktyce TCM do tonizowania Kidney Yang i wzmacniania kości. Icariin, główny bioaktywny związek w Herba Epimedii, ma liczne działania terapeutyczne, które są osteoprotekcyjne, neuroprotekcyjne, immunoprotekcyjne i kardioprotekcyjne i które wspierają funkcje reprodukcyjne. Efekty ochronne zostały również wykazane w eksperymentalnej nefropatii cukrzycowej. Podobnie, Astragalus membranaceus zawiera szeroką gamę składników o aktywności biologicznej . Wśród nich, astragalus saponin IV (znany również jako astragaloside IV) może poprawić białkomocz i zwłóknienie nerek w modelu gryzoni nefropatii cukrzycowej . Tradycyjne zastosowanie Rheum officinale polega na odprowadzaniu zmętnień i detoksykacji organizmu. Ostatnie badania zidentyfikowały jego mechanizmy nefroprotekcyjne, głównie poprzez promowanie wydalania toksyny mocznicowej przez okrężnicę i osłabienie włóknienia śródmiąższowego nerek. Łącznie, te trzy składniki poprawiają funkcję nerek i oczyszczają produkty odpadowe.

Przeprowadziliśmy serię eksperymentów, aby zrozumieć mechanizmy terapeutyczne Shen-An w nefropatii cukrzycowej i CKD. Po pierwsze, badaliśmy Shen-An w mysim modelu nefropatii cukrzycowej wywołanej streptozotocyną, porównując trzy dawki Shen-An i irbesartan (antagonista receptora angiotensyny II). Po podawaniu przez 4 tygodnie, ekstrakty Shen-An nie miały wpływu na poziom glukozy we krwi, ale znacząco zmniejszały ilość albuminy w moczu, stężenie kreatyniny w surowicy (SCr) i wskaźnik stwardnienia kłębuszków nerkowych. Najbardziej korzystny wynik zaobserwowano przy zastosowaniu wyższej dawki Shen-An, która była porównywalna z dawką irbesartanu. Dalsze eksperymenty wykazały, że nefroprotekcyjny efekt Shen-An był skorelowany z jego tłumieniem białka aktywatora transkrypcji 1 (AP-1), transformującego czynnika wzrostu β1 (TGF-β1) i ekspresji zaawansowanych produktów końcowych glikacji (AGE) w nerkach.

Następnie zbadaliśmy efekt Shen-An w szczurzym modelu osteodystrofii nerkowej wywołanej przez 5/6 nefrektomię i spożycie wody o wysokiej zawartości fosforu. Jeden miesiąc po 5/6 nefrektomii, szczury z nerką szczątkową na wodzie o wysokiej zawartości fosforu zaczęły rozwijać niewydolność nerek (o czym świadczy znaczne podwyższenie stężenia azotu mocznikowego we krwi (BUN) i SCr oraz znaczny spadek klirensu kreatyniny (CCR) i hemoglobiny), hiperfosfatemię, hipokalcemię i nadczynność przytarczyc, z których wszystkie nadal pogarszały się w okresie badania. Szczury te wykazywały również rozległe zmiany histopatologiczne w nerkach resztkowych i rozwinęły osteodystrofię, z utratą gęstości mineralnej kości (BMD). Jak oczekiwano, nastąpiło znaczne zmniejszenie ekspresji nerkowego Klotho i zwiększenie ekspresji szkieletowego FGF23. Podawanie dwóch dawek Shen-An i jednej dawki kalcytriolu rozpoczęto miesiąc po nefrektomii 5/6 i kontynuowano przez 8 tygodni. Pod koniec badania Shen-An częściowo skorygował nieprawidłowe zmiany w poziomie wapnia, fosforanów i fosfatazy alkalicznej w surowicy, zmniejszył patologiczne pogorszenie nerek i znacząco poprawił funkcje nerek (BUN, SCr i CCR), niedokrwistość (hemoglobina) i gęstość kości (BMD). Poprawie tej towarzyszyło częściowe przywrócenie ekspresji nerkowego Klotho i zahamowanie nieprawidłowo wysokiej produkcji FGF23. Warto zauważyć, że obie dawki Shen-An zapewniały większą ochronę niż kalcytriol, a niska dawka Shen-An była lepsza niż wysoka dawka.

Tak więc, nasze badania wykazały, że ekstrakty Shen-An mogą skutecznie opóźnić postęp nefropatii cukrzycowej i poprawić metabolizm wapniowo-fosforanowy i funkcje nerek w osteodystrofii nerkowej. Jego działanie jest porównywalne lub lepsze od działania irbesartanu i kalcytriolu. Mechanizmy leżące u podstaw jego ochronnego wpływu mogą obejmować zwiększenie ekspresji nerkowego Klotho, zmniejszenie ekspresji szkieletowego FGF23 oraz zmniejszenie AP-1, TGF-β1 i AGE w nerkach.

5. Podsumowanie

Witamina D i szlaki sygnałowe FGF23-Klotho zapewniły ważny wgląd w naukowe podstawy teorii TCM „Nerki rządzą kośćmi” i pomogły nam zrozumieć, jak powikłania naczyniowe i metaboliczne zaburzenia kostne rozwijają się w CKD i cukrzycy. Chińska medycyna ziołowa, taka jak ekstrakty Shen-An, wydaje się wywierać swoje działanie terapeutyczne w leczeniu nefropatii cukrzycowej i osteodystrofii nerkowej przynajmniej częściowo poprzez te mechanizmy.

Należy podkreślić, że wraz z poprawą świadomości i diagnostyki cukrzycy, jak również szerokim zastosowaniem leków obniżających poziom glukozy, większość pacjentów z cukrzycą ma dobrze kontrolowany poziom glukozy we krwi. Typowe objawy, takie jak poliuria, polidypsja i polifagia, nie są już powszechne. Jednak mimo tego postępu nadal rozwijają się powikłania mikro- i makronaczyniowe, które stały się główną przyczyną zachorowalności i śmiertelności u chorych na cukrzycę. Podobnie, obecny stan leczenia CKD nie jest zachęcający. Nie ma lekarstwa na CKD. Obecne strategie polegające na blokowaniu układu renina-angiotensyna (RAS) mogą jedynie opóźnić wystąpienie ESRD i często powodują poważne działania niepożądane. Dlatego istnieje pilna potrzeba lepszego leczenia obu chorób.

Mamy nadzieję, że odnowione badania teorii TCM, preparatów ziołowych i składników zainspirują nowe pomysły i terapie leczenia cukrzycy i CKD. Medycyna integracyjna nie tylko może poprawić poziom glukozy we krwi i funkcjonowanie nerek, ale wierzymy również, że umiejętne połączenie koncepcji Wschodu i Zachodu ma wielką szansę ułatwić odkrycie nowych metod, które skutecznie zapobiegają i leczą długoterminowe powikłania cukrzycy i CKD.

Konkurencyjne interesy

Autorzy deklarują, że nie mają konkurencyjnych interesów.

Podziękowania

Badania te były wspierane przez National Natural Science Foundation of China, Project no. 81573907, oraz Natural Science Foundation of Hubei Province, Key Project no. 2010CDA033.